轉(zhuǎn)移性癌性骨痛的分子機(jī)制及臨床治療研究進(jìn)展

綜述 審校

中、晚期癌癥患者均伴有不同程度的疼痛，其中約44%為難以忍受的持續(xù)疼痛［1］。癌痛嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量并造成沉重的心理負(fù)擔(dān)。在所有癌性疼痛中，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌及甲狀腺癌等骨轉(zhuǎn)移引起的骨破壞性骨痛是最為常見的癥狀［2-3］。轉(zhuǎn)移性癌性骨痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括炎性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛等多種類型，涉及腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、骨細(xì)胞和支配骨骼及骨髓的感覺神經(jīng)元之間的相互作用。在治療上除了世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的三階梯鎮(zhèn)痛方案外，雙磷酸鹽及神經(jīng)調(diào)控等也被應(yīng)用于癌性骨痛治療中。闡明癌性骨痛的分子機(jī)制對優(yōu)化治療方案具有指導(dǎo)意義，本文將對癌性骨痛的發(fā)病機(jī)制及臨床治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 癌性骨痛分子機(jī)制

1.1 癌細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞釋放致痛因子

在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞及多種基質(zhì)細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞，可分泌多種細(xì)胞因子及趨化因子，其中許多為致痛因子，可激活痛覺感受器或誘發(fā)痛覺過敏［4］。這些致痛因子包括緩激肽、前列腺素（prostaglandin，PG）E2、大麻素、內(nèi)皮素、白介素（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-15）、集落刺激因子-1（colony-stimulating factor，CSF-1）、趨化因子5（C-C motif chemokine ligand 5，CCL5）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、神經(jīng)生長因子（nerve grow factor，NGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和細(xì)胞外ATP等［5］。而在支配骨骼的感覺神經(jīng)纖維表面有豐富的致痛因子受體和離子通道表達(dá)，包括內(nèi)皮素受體、PG 受體、原肌球蛋白相關(guān)激酶A（tropomyosin-related kinase A，TrkA）、緩激肽受體、細(xì)胞因子受體、趨化因子受體和嘌呤能受體（P2X3）等［6］。當(dāng)致痛因子與感覺神經(jīng)纖維末梢表達(dá)的受體及離子通道結(jié)合后，可激活痛覺神經(jīng)元，從而將傷害信號傳遞到脊髓，然后通過上行系統(tǒng)投射到大腦皮層產(chǎn)生痛覺（圖1）。

1.2 腫瘤細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞異?；罨?/h3>

生理情況下，骨重塑取決于破骨細(xì)胞骨吸收與成骨細(xì)胞骨新生之間的平衡。腫瘤骨轉(zhuǎn)移時(shí)，此生理性平衡被打破，存在破骨細(xì)胞和/或成骨細(xì)胞的異常激活［7］。破骨細(xì)胞的增殖和分化主要受核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor kappa B ligand，RANKL）/RANK通路調(diào)節(jié)。腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞也會(huì)分泌RANKL，另外腫瘤細(xì)胞可分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）、IL-11等促進(jìn)成骨細(xì)胞表面RANKL表達(dá)。升高的RANKL與CSF-1結(jié)合后激活其受體RANK從而促進(jìn)骨髓腫瘤免疫微環(huán)境中破骨細(xì)胞的分化與成熟。成熟的破骨細(xì)胞與骨骼表面緊閉連接形成封閉槽，通過釋放大量的H+，進(jìn)一步激活酒石酸抗酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）及組織蛋白酶K（cathepsin K，CatK），從而溶解吸收骨骼［8］。吸收槽中H+可作用于骨膜表面感覺神經(jīng)纖維末梢表達(dá)的瞬時(shí)受體電位通道1（transient receptor potential channel 1，TRPV1）及酸敏感離子通道3（acid-sensing ion channel 3，ASIC3），從而驅(qū)動(dòng)癌性骨痛的發(fā)生及發(fā)展（圖1）［9］。

圖1 轉(zhuǎn)移性癌性骨痛的分子機(jī)制

1.3 中樞敏化

在轉(zhuǎn)移性癌性骨痛中，背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）及脊髓背角神經(jīng)元存在特殊的神經(jīng)化學(xué)性變化［10］，提示外周腫瘤與神經(jīng)纖維末梢相互作用傳遞疼痛信號進(jìn)入脊髓后引起中樞敏化，促進(jìn)癌性疼痛的進(jìn)展和維持［11］。脊髓切片膜片鉗記錄結(jié)果顯示，癌性骨痛動(dòng)物模型脊髓神經(jīng)元對誘發(fā)的刺激表現(xiàn)出增強(qiáng)的反應(yīng)，表明神經(jīng)元的總體興奮性增強(qiáng)［12］。相較于正常動(dòng)物，癌性骨痛動(dòng)物模型中寬動(dòng)態(tài)范圍（wide dynamic range，WDR）神經(jīng)元與傷害感受特異性神經(jīng)元比例增加，表明脊髓背角淺層神經(jīng)元的感受野增加，從而導(dǎo)致中樞對傳入的低閾值傷害信息作出反應(yīng)的概率增加，產(chǎn)生中樞敏化［13］。此外，作為中樞性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的受體，谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體在中樞敏化中也發(fā)揮作用。NMDA 受體的持續(xù)激活會(huì)引發(fā)“上發(fā)條”（wind-up）現(xiàn)象，即使外周輸入信號不變，NMDA 受體也會(huì)呈現(xiàn)出4～5 倍過度激活狀態(tài)，這是中樞敏化的另一重要基礎(chǔ)（圖1）。

2 癌性骨痛的評估

對于轉(zhuǎn)移性癌性骨痛患者，進(jìn)行充分的疼痛評估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提，應(yīng)當(dāng)遵循“常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)”的癌痛評估原則［14］。骨痛的評估包括疼痛強(qiáng)度、功能影響及對鎮(zhèn)痛藥反應(yīng)等方面［15］。對于認(rèn)知功能完好的患者，疼痛強(qiáng)度可采用數(shù)字評分量表，范圍從0（無疼痛）到10（可想象的最嚴(yán)重的疼痛）。此外還可以使用分類量表或視覺模擬量表（無疼痛、輕度疼痛、中度疼痛或重度疼痛）。對認(rèn)知功能受損的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)注重患者非言語的身體不適表現(xiàn)，如煩躁、表情痛苦、運(yùn)動(dòng)功能障礙等，同時(shí)觀察鎮(zhèn)痛藥物劑量滴定時(shí)患者反應(yīng)的改善。此外，應(yīng)重視癌癥患者生存質(zhì)量（qulity of life，QOL）評分中疼痛程度與睡眠精神狀態(tài)的相互聯(lián)系，鼓勵(lì)患者撰寫疼痛日記，可為醫(yī)師判斷患者治療依從性及癥狀轉(zhuǎn)歸提供重要臨床線索［15］。

3 轉(zhuǎn)移性癌性骨痛的臨床治療

3.1 藥物治療

3.1.1 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）基本機(jī)制為抑制參與前列腺素生成的環(huán)加氧酶（cyclooxygenase，COX）活性，從而產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等作用。動(dòng)物研究表明，長期應(yīng)用COX-2 抑制劑也可減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，從而進(jìn)一步緩解癌性骨痛［16］。一項(xiàng)臨床薈萃分析表明，盡管NSAIDs 較安慰劑能顯著降低癌癥相關(guān)的疼痛，但其在癌性骨痛中的作用仍有待評價(jià)。由于NSAIDs 類藥物鎮(zhèn)痛效果弱、作用時(shí)間短及易引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)，其在臨床中的治療作用較為有限［17］。對于輕度疼痛（數(shù)字評分量表中評分＜4分）患者，建議使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，如對乙酰氨基酚單獨(dú)或聯(lián)合其他NSAIDs［14，18］。

3.1.2 阿片類藥物 阿片類藥物是癌性骨痛治療中應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，給藥方式包括口服、經(jīng)皮、肌肉、靜脈及鞘內(nèi)給藥。其主要不良反應(yīng)包括藥物耐受、過度鎮(zhèn)靜、便秘、惡心嘔吐和呼吸抑制［19］。研究表明，長期大量應(yīng)用嗎啡可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并且是患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素［20-21］。因此，臨床上應(yīng)采用基于基因測序的藥物基因組學(xué)分析，制定個(gè)體化治療方案，可通過使用最小劑量的阿片類藥物發(fā)揮最佳的止痛效果，同時(shí)減少不良反應(yīng)。

阿片類藥物鞘內(nèi)給藥時(shí)可聯(lián)合羅哌卡因或氯胺酮等其他藥物，以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。鞘內(nèi)植入鎮(zhèn)痛泵時(shí)應(yīng)注意穿刺點(diǎn)局部骨組織腫瘤浸潤、鞘內(nèi)出血及局部感染等禁忌證及風(fēng)險(xiǎn)。由于目前相關(guān)臨床報(bào)道多為非對照研究，因此需要多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估阿片類藥物通過脊髓途徑給藥的療效和安全性［22］。

3.1.3 破骨細(xì)胞抑制劑 1）雙膦酸鹽：雙磷酸鹽可直接促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。雙磷酸鹽與被吸收的骨組織緊密結(jié)合并被破骨細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入胞內(nèi)，通過干擾ATP 能量代謝或甲羥戊酸途徑引起破骨細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。在腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中，雙磷酸鹽可改善局部腫瘤骨骼組織的酸性微環(huán)境，減少骨破壞及酸敏感離子通道的活化，從而緩解癌性骨痛并降低骨骼相關(guān)事件（skeletal-related events，SRE）的風(fēng)險(xiǎn)。其不良反應(yīng)主要包括腎功能下降及頜骨壞死，臨床應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，靜脈注射4 mg 伊班膦酸可使前列腺癌患者的總體疼痛減輕，與單劑量放療療效相當(dāng)［23］。對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，唑來膦酸每12 周1 次的治療方案與每4 周1 次治療方案對于改善患者SRE 的效果并無差異，提示可通過減少唑來膦酸的用量以控制其不良反應(yīng)［24］。由于在實(shí)體瘤（主要為乳腺癌和前列腺癌）以及多發(fā)性骨髓瘤引起的骨轉(zhuǎn)移中，雙磷酸鹽單獨(dú)短期使用可改善癌性骨痛的證據(jù)尚不充分，故臨床中雙磷酸鹽應(yīng)聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物使用［14］。2）地諾單抗：地諾單抗是一種合成的人類單克隆抗體，可與RANKL 結(jié)合以阻止其與RANK 相互作用［25］。由于RANKL/RANK信號通路激活是生理和腫瘤病理情況下破骨細(xì)胞增殖和分化的必要條件，地諾單抗可抑制破骨細(xì)胞分化及功能，從而減少癌性骨痛和腫瘤引起的病理性骨折，改善骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量。根據(jù)歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）指南，地諾單抗可作為實(shí)體瘤和骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移時(shí)雙膦酸鹽的替代用藥。一項(xiàng)針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的多中心臨床試驗(yàn)表明，與唑來膦酸相比，地諾單抗可更為有效地預(yù)防并延緩骨痛發(fā)展，同時(shí)減少阿片類藥物的使用量［26］。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，與雙膦酸鹽相比，盡管地諾單抗不能減少多發(fā)性骨髓瘤患者骨痛程度及時(shí)間，但其可降低SRE 風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)功能恢復(fù)［27］。對于絕經(jīng)后乳腺癌患者，地諾單抗還可有效預(yù)防并減少內(nèi)分泌輔助治療所引起的骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)［28］。需指出的是，臨床使用地諾單抗時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測頜骨壞死及顎骨壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥［29］。

3.1.4 NGF 阻斷劑 由于腫瘤細(xì)胞及其基質(zhì)細(xì)胞釋放的NGF 可作用于神經(jīng)纖維末梢TrkA 受體誘發(fā)骨痛，并介導(dǎo)神經(jīng)纖維病理性增生，因此阻斷NGF/TrkA信號通路可能緩解癌性骨痛。一項(xiàng)臨床前動(dòng)物研究證實(shí)，NGF/TrkA 拮抗劑可減少腫瘤引起的神經(jīng)出芽或神經(jīng)瘤的形成［30］。tanezumab是一種重組人源化單克隆抗體，可結(jié)合循環(huán)及局部組織中的NGF，從而阻止其與TrkA 受體和p75受體相互作用［31］。研究者已在肌肉骨骼慢性非癌性疼痛患者中進(jìn)行了廣泛的tanezumab 相關(guān)研究。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑和NSAIDs類藥物相比，tanezumab可有效緩解骨性關(guān)節(jié)炎痛及下背部疼痛，且無NSAIDs 類藥物不良反應(yīng)［31］。在癌性骨痛領(lǐng)域，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，tanezumab聯(lián)合嗎啡，可提供嗎啡鎮(zhèn)痛之外持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)不增加嗎啡的不良反應(yīng)［32］。目前，tanezumab在癌性疼痛治療中應(yīng)用的報(bào)道較少，尚需要更多臨床研究進(jìn)一步觀察及評價(jià)。

3.2 非藥物治療

3.2.1 放射療法 放射療法（radiotherapy，RT）在轉(zhuǎn)移性癌性骨痛和轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫（metastatic spinal cord compression，mSCC）治療中療效顯著［33］，被常用于控制癌痛的非藥物治療［15］。多項(xiàng)研究表明，RT 可緩解60%～80%患者的疼痛癥狀，完全緩解者可達(dá)30%［34］。根據(jù)WHO 建議，RT 可有效減少鎮(zhèn)痛藥使用、預(yù)防病理性骨折并改善生存質(zhì)量。目前常用的RT 方法包括外照射放射治療（external beam radiotherapy，EBRT）、半身照射（half body irradiation，HBI）和放射性藥物［35］，其中EBRT應(yīng)用最為廣泛且疼痛緩解效果確切。美國放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）匯總多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EBRT應(yīng)用不同放療劑量緩解疼痛時(shí)具有等效性［36］。對于轉(zhuǎn)移性癌性骨痛患者，最佳的放射方案為8 Gy單劑量照射［14］。放射性同位素治療對多部位骨轉(zhuǎn)移引起的癌痛同樣具有顯著的緩解作用。有研究系統(tǒng)評估了鍶、釤或錸對轉(zhuǎn)移性癌性骨痛的治療效果［37］，在短期和中期（1～6 個(gè)月）時(shí)間內(nèi)，放射性同位素治療可在不改變鎮(zhèn)痛藥物使用方案的情況下，提供更多的疼痛控制，同時(shí)不增加白細(xì)胞減少和血小板減少等常見不良反應(yīng)的發(fā)生率。在前列腺癌中，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評估了鐳223對轉(zhuǎn)移性前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨痛的治療效果，發(fā)現(xiàn)鐳233可顯著降低SRE發(fā)生率、緩解患者疼痛癥狀并提高患者生存質(zhì)量以及生存率，目前鐳223為前列腺癌放射性同位素治療的首選［38］。

3.2.2 神經(jīng)阻滯或神經(jīng)損毀 神經(jīng)阻滯或損毀會(huì)導(dǎo)致疼痛傳導(dǎo)通路的阻斷和破壞，從而抑制信號通過脊髓傳遞至大腦。阻滯的程度取決于疼痛的嚴(yán)重程度，具體方法包括脊髓或丘腦切開術(shù)，以及在神經(jīng)節(jié)上注射神經(jīng)溶解物質(zhì)進(jìn)行微創(chuàng)治療。與藥物治療相比，介入治療對耐藥及難治性骨痛患者可有效緩解疼痛，且作用時(shí)間持久。一項(xiàng)應(yīng)用神經(jīng)溶解性交感神經(jīng)切除術(shù)治療骨盆癌痛的多中心隨機(jī)對照臨床研究表明，早期接受介入治療患者較晚期接受治療者的口服鎮(zhèn)痛藥劑量顯著降低，且疼痛控制及生存質(zhì)量明顯改善，提示盡早行神經(jīng)阻滯治療可使患者受益增加。同時(shí)需要注意，神經(jīng)破壞及阻滯可引起不可逆性神經(jīng)損傷，會(huì)導(dǎo)致麻木、虛弱、感覺異常、神經(jīng)認(rèn)知障礙等并發(fā)癥［39］。因此應(yīng)嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，并密切監(jiān)測及治療可能的并發(fā)癥。

3.2.3 脊髓電刺激 電神經(jīng)調(diào)節(jié)是腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者疼痛的第三種非藥物治療方式。該方法包括對周圍神經(jīng)的電刺激以及對脊髓背角和大腦的電刺激。脊髓電刺激最早應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛的治療，如蛛網(wǎng)膜炎相關(guān)性疼痛，但在感覺傷害性疼痛方面并未得以充分應(yīng)用。脊髓電刺激可使癌性骨痛患者疼痛程度降低60%左右，從而改善其3年或更長時(shí)間的生存質(zhì)量［40］，因此脊髓電刺激在癌痛治療尤其是難治性癌痛治療中有廣泛的應(yīng)用前景。

4 結(jié)語

綜上所述，癌性骨痛的機(jī)制復(fù)雜，并且會(huì)隨著癌癥的進(jìn)展而發(fā)展。腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨痛可誘發(fā)病理性骨折等不良事件，對總體功能和生存質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，并使預(yù)后惡化。目前仍缺乏以疼痛為首要觀察指標(biāo)的高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)。因此應(yīng)針對不同的疼痛機(jī)制和疾病階段采用個(gè)體化及多模式的治療策略，以實(shí)現(xiàn)最佳的疼痛緩解、改善生存質(zhì)量并最終延長患者生存期。