慢性乙型肝炎病毒感染的中醫(yī)證候研究

余欽， 凌昌全

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海 201203；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433；3.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200433

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是指乙肝表面抗原HBsAg和(或)HBV-DNA陽性6個(gè)月以上，可包含慢性HBV攜帶者、慢性乙型肝炎(Chronic HBV Infection，CHB)、乙型肝炎肝硬化幾種狀態(tài)[1]。HBV感染呈全球分布，可能導(dǎo)致包括肝硬化、肝功能失代償以及肝細(xì)胞癌等在內(nèi)的臨床疾病，是一個(gè)嚴(yán)重的臨床問題[2]。2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例[3]。我國(guó)肝硬化和肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。

慢性HBV感染的治療以抗病毒治療為主，但是未達(dá)到抗病毒指征的感染者，建議隨訪觀察，并未有針對(duì)性的藥物選用[1]。而中醫(yī)藥在我國(guó)CHB診治中發(fā)揮著十分重要的作用，治療可貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展的始終[5]。分析相關(guān)指南及臨床文獻(xiàn)HBV感染的中醫(yī)證候分型及特征，更好地理解中醫(yī)證候理論及其潛在的生物學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)臨床中醫(yī)診斷和治療都具有重要意義[6]。

1 慢性HBV感染相關(guān)指南中醫(yī)證候特點(diǎn)分析

對(duì)慢性HBV感染進(jìn)行辨證規(guī)范的權(quán)威指南如下：病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)[7]、慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)[8]、慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南[5]。中醫(yī)證候還可參考肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[9]、肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)[10]。如表1所示，從慢性HBV攜帶到慢性重型肝炎，隨著疾病嚴(yán)重程度的加重，中醫(yī)證候也體現(xiàn)出了一些特征性的變化。

表1 慢性乙型肝炎相關(guān)指南中醫(yī)辨證構(gòu)成

1.1 病理因素及病位的變化特點(diǎn)

從慢性HBV攜帶到乙型肝炎再到乙型重型肝炎，陰虛、血瘀加重，且新增了毒、寒、痰濁等病理因素，病理因素間的組合更加多樣。慢性乙型重型肝炎病位涉及心包，較之前幾個(gè)階段的肝膽脾胃腎，多了毒入心包，可能導(dǎo)致神昏甚至死亡等危候。比如臨床上慢性乙型肝炎伴有肝硬化階段，可有肝脾腫大，肝區(qū)刺痛等血瘀表現(xiàn)，或有口渴、消瘦、盜汗乏力等陰虛表現(xiàn)，疾病進(jìn)一步進(jìn)展至失代償期，出現(xiàn)腹水、頭暈、乏力，肢體腫脹，進(jìn)一步甚至出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病等表現(xiàn)，則是毒、寒、痰濁、水飲為患，邪入心包的危重證候。

1.2 證型變化特點(diǎn)

慢性乙型肝炎、肝纖維化、肝硬化階段較之HBV攜帶，出現(xiàn)了瘀血阻絡(luò)證。慢性HBV感染初期，瘀血阻絡(luò)證少見，但隨著疾病發(fā)展，瘀血阻絡(luò)證出現(xiàn)并有逐漸加重趨勢(shì)。虛證：在慢性HBV攜帶階段，涉及了脾虛、腎虛兩個(gè)證型，而腎虛并未細(xì)分陰虛還是陽虛。而慢性乙型肝炎階段，出現(xiàn)了腎陰虛、腎陽虛、肝陰虛證型；再到慢性乙型重型肝炎階段，出現(xiàn)陰虛、陽衰證型。隨著疾病進(jìn)展，虛證涉及臟腑增多，虛證程度加重。

感染HBV后，肝臟損傷程度不同，可出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化。HBV感染后的證型變化，也可參考肝纖維化、肝硬化相關(guān)指南。肝纖維化期較肝硬化期病理因素沒有陽虛，證型分類更少，病情相對(duì)輕淺。

2 慢性HBV感染中醫(yī)證候內(nèi)涵的探究

2.1 慢性HBV感染中醫(yī)證候與生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

關(guān)于HBV中醫(yī)證候內(nèi)涵機(jī)制的探究，多集中在與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性方面。探索不同證型的特異性指標(biāo)，是中醫(yī)證型研究的一大思路，包括HBV本身相關(guān)指標(biāo)，宿主免疫相關(guān)指標(biāo)，其它基因、蛋白層面等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

HBV作為外來病菌感染人體，從中醫(yī)角度上謂之邪氣。HBV基因型不同，病毒致病性、變異、抗病毒等臨床療效及預(yù)后也不同，導(dǎo)致HBV感染不同免疫狀態(tài)，從而影響到中醫(yī)證型的分類。如廣西南寧地區(qū)CHB患者中，肝膽濕熱證、肝郁脾虛證者以基因型B型為主，肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證則以C型為主，室驗(yàn)室指標(biāo)異常程度以基因型C型較明顯[11]。梁惠卿等[12]研究表明，肝組織HBcAg表達(dá)模式與中醫(yī)證型、肝組織炎癥、纖維化程度均有相關(guān)性。

除了HBV本身的影響，宿主免疫功能對(duì)中醫(yī)辨證分型也可能會(huì)有一定的影響。外周血T淋巴細(xì)胞亞群及Th1、Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子水平可為CHB患者中醫(yī)辨證分型的客觀化提供依據(jù)[13]。CHB存在著免疫調(diào)節(jié)紊亂，證候虛實(shí)分類與外周血淋巴細(xì)胞亞群之間存在一定的相關(guān)性，中醫(yī)虛實(shí)證辨證結(jié)合免疫功能檢測(cè)具有一定的臨床意義[14]。

肝臟損傷狀態(tài)包括肝功能的狀態(tài)、病理分級(jí)，代表了宿主的損傷程度，而宿主的不同程度損傷也將影響中醫(yī)辨證分型。肝臟損傷越重，證型表現(xiàn)由實(shí)到虛，由氣入血。如李惠敏等[15]認(rèn)為HBV攜帶者中醫(yī)5個(gè)證型與肝組織病理改變有一定的相關(guān)性，從正虛邪戀到氣滯血瘀，隨著肝組織病理損害逐漸加重，由氣及血，至肝、脾、腎功能失調(diào)，符合氣血臟腑傳變規(guī)律。

基因、蛋白與證候的相關(guān)性研究也有部分文獻(xiàn)涉及，雖然蛋白、基因?qū)用嫔婕暗挠绊懸蛩靥?，但從結(jié)果表現(xiàn)上提出基因蛋白差異與證候差異的相關(guān)，也能成為證候客觀化的一個(gè)思路和方向。如龔向京等[16]認(rèn)為中醫(yī)辨證分型在乙肝后肝硬化病情嚴(yán)重程度的判斷上與血清凋亡相關(guān)蛋白TFAR19蛋白表達(dá)相一致。李白雪等[17]通過將miRNA引入慢性乙型肝炎中醫(yī)證候研究，為從轉(zhuǎn)錄后水平開展慢性乙型肝炎中醫(yī)證候客觀化研究提供了新的平臺(tái)與機(jī)遇。

2.2 慢性HBV感染中醫(yī)證候與其它因素之間的關(guān)系

《傷寒論》云柴胡證：“但見一證便是，不必悉具”，可見，某些單一的證素對(duì)于辨證具有決定性意義。比如身目黃染、黃色鮮明，對(duì)于辨別黃疸之陽黃證意義重大；比如脅肋刺痛對(duì)瘀血阻絡(luò)證、舌苔黃膩對(duì)于濕熱證，都有重要的辨證參考價(jià)值。對(duì)證候的研究也包含與單個(gè)證素之間的關(guān)系研究，唐義爽等[18]針對(duì)苔黃對(duì)CHB臨床常見證型肝膽濕熱證的定性價(jià)值，結(jié)果提示苔黃、苔膩、苔厚、口臭4個(gè)癥狀與CHB肝膽濕熱證呈密切正相關(guān)，靈敏度分別為88.3%、64.8%、40.6%、45.0%，特異度分別為79.6%、72.8%、88.2%、82.1%。

有研究表明，磁共振平掃形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和擴(kuò)散峰度功能成像與乙型肝炎肝硬化證候證型進(jìn)展有一定的相關(guān)性，能為乙肝肝硬化中醫(yī)證候分型提供較高的診斷價(jià)值，可為肝硬化患者精準(zhǔn)證候分型提供新的思路[19]。

3 肝癌中醫(yī)證候文獻(xiàn)分析

我國(guó)肝細(xì)胞癌患者中，由HBV感染引起的比例為80%[4]。HBV感染中醫(yī)證候研究?jī)?nèi)容也應(yīng)包含肝癌證候。肝癌的中醫(yī)證候分布，核心證候[20-22]有相對(duì)統(tǒng)一的結(jié)論，包含氣滯血瘀、肝膽濕熱、脾虛濕困和肝腎陰虛幾類，而根據(jù)疾病的進(jìn)展程度不同、兼夾疾病不同，證候上有相應(yīng)的兼夾和復(fù)雜化。通過搜索肝癌中醫(yī)辨證的臨床研究或是系統(tǒng)綜述，其結(jié)果也大致相同，有些在核心證候的基礎(chǔ)上新增瘀毒或熱毒等[23，24]，而氣滯血瘀與氣陰兩虛是根本病機(jī)，貫穿于該病的始終，只是隨著病程的發(fā)展，證的相兼愈加顯著，病機(jī)愈加復(fù)雜[25]。肝癌證候還有另一類單證，本課題組團(tuán)隊(duì)[26]結(jié)合文獻(xiàn)整理，臨床調(diào)查、專家研討等方法建立的定性診斷規(guī)范，分為實(shí)證(氣滯證、血瘀證、熱證、濕證)與虛證(氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證)兩部分，該規(guī)范基本符合中醫(yī)臨床實(shí)際，值得在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證和修訂，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展肝癌復(fù)合證候的研究。

4 中醫(yī)證候特征研究對(duì)治療的指導(dǎo)作用

感染乙型肝炎病毒后，隨著疾病進(jìn)展，病理因素增多，各病理因素之間互相組合也更多元化，使得病情趨向復(fù)雜且兇險(xiǎn)，但各個(gè)疾病階段有其特有的證型，也將對(duì)應(yīng)于不同的治療方法。

慢性HBV攜帶的常見證型為肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)伏證、脾腎虧虛證，有以氣虛證最多見[27]，也有肝氣郁結(jié)證最多[28]。治療上應(yīng)以理氣補(bǔ)氣為主。隨著疾病發(fā)展，更應(yīng)注重補(bǔ)益與活血。慢性乙型肝炎：常見證型為濕熱內(nèi)阻證、肝郁脾虛證和肝腎陰虛證[29]。主要病位為肝，多從肝論治，但也有些研究從脾論治[30]。從肝論治還是從脾論治要根據(jù)臨床疾病特點(diǎn)選用，做到靈活辨證，隨證施治，同時(shí)應(yīng)注意固護(hù)正氣，以防出現(xiàn)毒入心包危證。肝纖維化：屬于肝臟損傷早期，清熱解毒利濕是本病的基本治療方法，在此基礎(chǔ)上或滋補(bǔ)肝腎或溫補(bǔ)脾腎[31，32]。

疾病進(jìn)展至肝硬化階段，久病入絡(luò)，且伴隨正虛，病理因素趨于復(fù)雜?！疤搶?shí)互見”為乙肝肝硬化的證候特點(diǎn)[33]。代償期以肝氣郁結(jié)、血瘀阻絡(luò)和肝膽濕熱等實(shí)證多見；失代償期以肝腎陰虛、脾腎陽虛等虛證多見[34]。血瘀型可能是處在肝硬化代償期與失代償期過渡交界階段的主要證型[35]。臨床上對(duì)于肝硬化期治療應(yīng)注重扶正補(bǔ)虛，而活血化瘀的治療也很關(guān)鍵，有效對(duì)治瘀血阻絡(luò)證，安全可靠，能夠明顯改善患者生活質(zhì)量[36，37]。

肝癌的辨證治療，應(yīng)隨證治之，根據(jù)氣滯、血瘀、氣虛、濕熱、陰虛的不同，選擇相應(yīng)的處方用藥。如占義平等[38]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析名中醫(yī)肝癌治療用藥特點(diǎn)和配伍規(guī)律，肝癌治療以疏肝健脾、解毒抗癌為主，體現(xiàn)了肝癌“肝郁脾虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)”的基本病機(jī)。李桂東等[39]認(rèn)為治療乙肝相關(guān)性肝癌，關(guān)鍵是辨證其核心病機(jī)是正虛邪戀，在用健脾疏肝法扶正的同時(shí)，不同階段采用祛濕解毒的治療方法均可以得到很好的療效。本課題組團(tuán)隊(duì)在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，結(jié)合藥效、藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)肝癌不同階段的臨床特征和中醫(yī)藥作用優(yōu)勢(shì)，率先制定并規(guī)范了在肝癌早、中、晚期不同階段的中西醫(yī)結(jié)合治療的三個(gè)基本方案，并開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，取得了一定成果[40]。名老中醫(yī)[41]在原發(fā)性肝癌的治療中均具有自身特點(diǎn)及側(cè)重，但也有其共性的規(guī)律：肝脾腎同治，標(biāo)實(shí)多同；三期分治，正邪兼顧；中西醫(yī)結(jié)合治療。

5 結(jié)語

中醫(yī)治療肝病及相關(guān)性疾病，有獨(dú)特的理論體系，療效確切，隨著中醫(yī)研究的不斷深入，其將發(fā)揮越來越大的作用。為進(jìn)一步深化對(duì)中醫(yī)機(jī)理的認(rèn)識(shí)，未來的研究必須發(fā)展新的技術(shù)和方法，這將有助于提高中醫(yī)藥的臨床療效[42]。HBV感染中醫(yī)證候的研究，體現(xiàn)了中西醫(yī)的融合，但中醫(yī)證候的研究工作仍然存在一定的困難，證候的規(guī)范化和證候診斷的量化是中醫(yī)發(fā)展必須解決的問題。我們應(yīng)重視中醫(yī)理論，在總結(jié)既往研究成果的基礎(chǔ)上，開拓新思路，引進(jìn)新方法，使中醫(yī)病證診斷與療效評(píng)定客觀化，從而推動(dòng)中醫(yī)藥發(fā)展并走向世界。