不同新輔助化療方案治療進展期胃癌的療效和安全性及費用評估研究

艾克熱木·玉蘇甫，阿布都沙拉木·依米提，再依奴爾·阿不都外力，肉斯旦·圖爾地，帕爾哈提·沙依木，王海江*

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在國內(nèi)其發(fā)病率居全部惡性腫瘤第2位［1］，2015年中國新增胃癌病例67.9萬例，死亡49.8萬例，成為繼肺癌后第二大癌癥死亡原因［2］。進展期胃癌新輔助化療能縮小胃癌原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶、減少腹腔內(nèi)播散、提高切除率，但對生存期的影響尚不明確。目前胃癌新輔助化療的方案有多種，療效各不相同，最佳方案的選擇尚無定論。2010—2016年新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院多個醫(yī)療組選擇不同的新輔助化療方案治療進展期胃癌，在手術平臺相同、術后治療統(tǒng)一的前提下，對比分析不同新輔助化療方案治療進展期胃癌的安全性、療效以及費用，為篩選效價比最優(yōu)、費用最低的新輔助化療方案提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本研究采用回顧性隊列研究方案，從新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院隨訪系統(tǒng)［3-4］中獲取信息，該系統(tǒng)為收集該醫(yī)院診療的惡性腫瘤患者的一般信息、診斷信息、治療信息、預后信息和隨訪信息的一套信息系統(tǒng)。納入標準：（1）根據(jù)胃鏡、CT檢查，并經(jīng)病理檢查確診為進展期胃癌（腫瘤侵出黏膜下層、侵及肌層及漿膜視為進展期）；（2）具有完整的實驗室、影像學等檢查資料；（3）在本院首次診斷（初次治療）為進展期胃癌；（4）其他重要臟器，如心、肺、腦、肝、腎、骨髓等功能無明顯異常，即無手術、化療禁忌證；（5）完成完整的新輔助化療療程；（6）按照新輔助化療+標準手術治療。排除標準：（1）既往有任何器官惡性腫瘤史；（2）首次診療結(jié)束之前，明確腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；（3）組織病理學診斷為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鱗癌、淋巴瘤等；（4）有胃部手術史；（5）單純化療而拒絕手術治療者。

選取2011—2016年初診為胃癌并進行化療的患者，共2 464例。根據(jù)納入及排除標準逐一核查，最終確定符合標準的進展期胃癌353例。其中男272例，女81例；年齡18～92歲，平均年齡（61.9±6.2）歲；組織類型：腺癌305例，印戒細胞癌27例，黏液腺癌21例；病理分期按照2010年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）TNM分期第7版進行分期：Ⅱ期16例，Ⅲa期93例，Ⅲb期166例，Ⅲc期78例；腫瘤位置：胃底賁門99例、胃體97例、胃竇幽門部120例、胃交搭跨越37例。

1.2 治療方案 按照新輔助化療方案不同，將患者分為三組：SOX組（奧沙利鉑+替吉奧）、TOF組（紫杉醇+奧沙利鉑+替吉奧）和EOF組（奧沙利鉑+表柔比星+替吉奧）。SOX組：奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司，批號：H20093167）130 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h（第1天）；替吉奧60 mg，2次/d，口服（第1～14天），3周后重復，并使用標準的手術治療。TOF組：紫杉醇（意大利Corden Pharma Latina S.P.A，批號：H20130359）135～175 mg/m2，靜脈滴注（第1天）；應用紫杉醇前1 d開始口服醋酸地塞米松片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號：H37021898），16 mg/d，連用3 d；紫杉醇靜脈滴注前給予苯海拉明（西安利君制藥股份有限公司，批號：H61021679）注射液20 mg肌肉注射，以預防過敏反應；奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2 h（第2天）；替吉奧60 mg，2次/d，口服（第1～14天），3周后重復，并使用標準的手術治療。EOF組：奧沙利鉑135 mg/m2，靜脈滴注2 h（第1天）；表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，批號：H19990280）50 mg/m2，靜脈推注（第1天）；替吉奧60 mg，2次/d，口服（第1～14天），3周后重復，并使用標準的手術治療。

1.3 隨訪情況 患者出院后前兩年每3個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。隨訪方式為門診、住院復診，隨訪信及電話聯(lián)系等，隨訪截止日期為2018年6月。

1.4 評價指標 評價指標包括兩個方面：（1）新輔助化療對進展期胃癌手術方式的影響、毒副作用發(fā)生率、總生存率；（2）直接住院費用：患者每次住院（新輔助化療和手術治療為目的住院）所產(chǎn)生的住院費用的合計。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)描述，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較三組生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料均衡性 SOX組、TOF組、EOF組性別、年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、腫瘤分期、病理類型、Lauren分型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組職業(yè)分布比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同化療方案安全性、療效及費用對比

2.2.1 不同新輔助化療組手術方式及毒副作用發(fā)生率比較 三組患者手術方式比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。三組患者的主要不良反應為惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退、白細胞計數(shù)減少等，三組患者惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退、白細胞計數(shù)減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2.2 不同新輔助化療組生存比較 患者生存時間為9～98個月，平均（37.9±5.2）個月。314例患者進行隨訪，39例患者失訪，隨訪率為88.9%（314/353），失訪患者作為刪失值進行生存分析。

SOX組、TOF組和EOF組患者中位隨訪時間分別為37.32個月、36.53個月及39.47個月。353例患者中死亡122例（34.6%），其中SOX組死亡54例（33.5%）、TOF組死亡36例（32.4%）、EOF組死亡32例（39.5%）。SOX組、TOF組和EOF組患者中位生存時間分別為63個月、81個月和67個月，三組患者總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=4.102，P=0.129，見圖1）。

圖1 三組患者生存曲線Figure 1 Survival curve of the three groups

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline features among the three groups

表2 三組患者手術方式及毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of operative type and toxicity among the three groups

2.2.3 不同新輔助化療組直接住院費用比較 本研究所比較的三組患者除職業(yè)分布存在差異外，其他特征均衡可比，療效和安全性相當，為實施衛(wèi)生經(jīng)濟評價奠定了基礎。

SOX組直接住院費用為（88 249±27 533）元，中位數(shù)為85 471元；TOF組為（112 919±42 738），中位數(shù)為98 262元；EOF組為（126 527±51 273）元，中位數(shù)為105 846元。三組直接住院費用比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=29.464，P＜0.001）；其中EOF組直接住院費用高于SOX組和TOF組，TOF組直接住院費用高于SOX組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。SOX組直接住院費用為TOF組的78.3%、EOF組的69.9%。

3 討論

新輔助化療能夠改善進展期胃癌病理分期，提高根治性切除率，減少術中播散，消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術后轉(zhuǎn)移、復發(fā)率［5-7］。新輔助化療多主張聯(lián)合用藥，方案也多種多樣，選擇療效最佳、毒副作用最小、有利于長期生存的方案仍是一個難題。本研究中所納入的三組進展期胃癌患者性別、年齡、術前分期、腫瘤部位和病理類型等因素方面均衡可比，為三組間對比化療安全性、療效以及費用等提供良好的依據(jù)。

新輔助化療可極大提高進展期胃癌患者的手術切除率及根治率，主要原因在于其可殺滅癌細胞，縮小腫瘤［8］；同時減輕組織的反應性水腫，減少腫瘤組織對周圍的侵犯和粘連，增加手術切除率或根治性切除的機會［9］。本研究因未做病例對照，無法判斷新輔助化療對于手術切除率的影響，但三組進展期胃癌患者新輔助化療后根治性切除率均較高且無差異，說明三組方案對進展期胃癌根治性切除率的影響相當。ACHILLI等［10］報道，新輔助化療后觀察組R0切除率和D2根治率分別為97.00%和92.24%，本研究結(jié)果與之基本相似。

新輔助化療可以降低術前腫瘤分期，提高根治性切除率，但對患者預后的影響尚不明確。研究表明，術前進行新輔助化療與單純手術比較并未明顯提高1、2、3年生存率［11-12］。但也有報道，術前新輔助化療較單純手術可明顯提高生存率［13-14］。本研究結(jié)果顯示三組患者總生存率無差異，說明三組方案具有相同的遠期療效，臨床上可任意選擇。

近年報道，替吉奧在胃癌治療中具有安全、有效的作用，對進展期胃癌的單藥有效率為20.0%～56.5%［10］。多西他賽與替吉奧的聯(lián)合化療方案在胃癌治療中成為研究熱點。日本、韓國開展的多項關于紫杉醇聯(lián)合替吉奧新輔助化療進展期胃癌結(jié)果提示，該方案的總有效率為39.6%～64.7%，主要的Ⅲ～Ⅳ度化療毒性為中性粒細胞降低，發(fā)生率為11.0%～20.0%［15-17］。AOYAMA等［18］對比研究鉑類/S1（CS組）和多西他賽/鉑類/S1（DCS組）兩種方案在進展期胃癌中的安全性和臨床療效。結(jié)果顯示，化療有效率分別為19.4%和15.2%，差異無統(tǒng)計學意義，但DCS組中化療毒副作用發(fā)生率略高于CS組。陳力等［19］用SOX和XELOX方案對進展期胃癌做新輔助化療時發(fā)現(xiàn)，兩組總有效率分別為47.22%和41.03%，兩組患者化療緩解率、毒副作用發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。本研究三組患者的主要毒副作用為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、白細胞計數(shù)減少等，給予藥物處理后均可減輕，無中途停止化療者。三組患者毒副作用發(fā)生率無差異，提示各組化療方案均有相同的化療安全性，患者對三種化療方案耐受性相當，臨床可行性比較好。

目前惡性腫瘤綜合治療帶來的經(jīng)濟負擔和社會不良影響日益突出。近年來，國內(nèi)學者在評價腫瘤干預措施治療腫瘤有效性的同時，開始關注干預措施的經(jīng)濟性，通過有效性和安全性的評價，期望找到性價比相對較好的干預方案，達到降低藥物治療成本和合理配置有限的衛(wèi)生資源［20］。新疆仍屬于經(jīng)濟相對落后、人均收入較低的地區(qū)，對于胃癌綜合治療的性價比對比和成本預算具有重要意義。本研究提示，三組進展期胃癌患者接受新輔助化療加手術的直接住院費用不同，SOX組直接住院費用最低，EOF組直接住院費用最高。據(jù)此可考慮不違背治療原則的基礎上采用性價比較好的化療方案來達到降低費用、合理調(diào)配醫(yī)療資源的目的。

綜上所述，進展期胃癌患者術前采用SOX、TOF及EOF方案做新輔助化療，根治性切除率相同、化療毒副作用發(fā)生率相似、生存期無差異，SOX組性價比最好，從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度，可能節(jié)省衛(wèi)生經(jīng)費。由于本研究根據(jù)回顧性對比分析三組新輔助化療得出結(jié)論，混雜因素的控制方面有所欠缺，需要用大樣本、隨機對照、前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻：王海江進行文章的構(gòu)思與設計，對文章整體負責，監(jiān)督管理；艾克熱木·玉蘇甫進行研究的實施與可行性分析，進行結(jié)果的分析與解釋；阿布都沙拉木·依米提進行數(shù)據(jù)收集及整理；再依奴爾·阿不都外力進行統(tǒng)計學處理；肉斯旦·圖爾地撰寫論文；帕爾哈提·沙依木進行論文的修訂。

本文無利益沖突。