心血管疾病合并心房顫動(dòng)與慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)患者的臨床特征研究

劉湘，項(xiàng)麗，張嵐，佟光明

心房顫動(dòng)是一種以快速、無序的心房電活動(dòng)致心室律紊亂為特征的室上性心律失常。心房顫動(dòng)在臨床上較為常見，其患病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加［1］。腦卒中是心房顫動(dòng)的重要并發(fā)癥之一，危害較大。WOLF等［2］在研究中提到，非瓣膜病心房顫動(dòng)患者每年發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為3%～5%，其中一半是缺血性腦卒中。心房顫動(dòng)可以增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，是發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3-4］。近年來隨著新型口服抗凝藥物的興起、患病人群基數(shù)的龐大及合并癥多樣化，心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中的抗凝治療變得復(fù)雜，逐漸傾向于涉及包括心血管內(nèi)科在內(nèi)的各類?？频膮f(xié)同管理［5］。盡管2016年中國(guó)心房顫動(dòng)患者抗凝治療現(xiàn)狀注冊(cè)研究（CAFR）顯示2011—2014年中國(guó)非瓣膜性心房顫動(dòng)高?；颊呖鼓委煴壤鹉晟?，但相對(duì)于歐洲，抗凝的治療率、達(dá)標(biāo)率仍舊低下［6-7］，部分原因?yàn)榧膊【C合管理的缺乏［8］。曾有研究報(bào)道，心房顫動(dòng)合并的主要疾病為高血壓、冠心?。?-9］，然而在非心血管疾病中，慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)者并不少見。研究顯示，心房顫動(dòng)合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）可能增加卒中發(fā)生率［10］、心血管死亡率、全因死亡率及復(fù)合終點(diǎn)事件［11］。但是目前國(guó)內(nèi)心房顫動(dòng)抗凝治療的現(xiàn)況調(diào)查中，對(duì)于合并不同疾病的心房顫動(dòng)患者臨床特征及遠(yuǎn)期腦梗死發(fā)生率的差異沒有明確報(bào)道，多數(shù)研究專注于心血管疾病合并心房顫動(dòng)者的預(yù)后評(píng)估及?？浦委?，慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)患者抗凝現(xiàn)狀的研究仍舊缺乏［12］?；诖?，本研究對(duì)比分析心血管疾病與慢性肺部疾病合并心房顫動(dòng)患者的一般資料、超聲心動(dòng)圖、血液學(xué)檢查結(jié)果及用藥情況的差異，了解不同疾病合并心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素，以期對(duì)特定患者實(shí)施早期預(yù)防和干預(yù)，減少腦梗死的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)選取2012年6月—2013年5月入住蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院的持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)患者為研究對(duì)象。持續(xù)性心房顫動(dòng)為持續(xù)時(shí)間超過7 d的心房顫動(dòng)，永久性心房顫動(dòng)為醫(yī)生和患者共同決定放棄恢復(fù)或維持竇性心律的心房顫動(dòng)類型［4］。根據(jù)住院期間合并主要疾病分為心血管疾病合并心房顫動(dòng)組（心血管病組）和慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)組（肺病組）。心血管疾病包括冠心?。?3］、心肌?。ò〝U(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病及缺血性心肌?。?，排除同時(shí)存在慢性肺部疾病者；肺部疾病包括：COPD［14］、支氣管擴(kuò)張癥［15］、肺間質(zhì)病變［16］，排除冠心病和心肌病。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包炎、心臟起搏器置入術(shù)后；嚴(yán)重肝腎功能不全、出血性疾病、甲狀腺功能異常；在6個(gè)月內(nèi)接受外科手術(shù)或有消化道大出血史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期間通過藥物或手術(shù)復(fù)律者；隨訪期間發(fā)生出血性腦卒中或非腦梗死死亡者；不配合隨訪者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入組患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、靜息心率。采集入院次日清晨血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶Ⅲ、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等血液檢查結(jié)果。按照2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)患者進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分〔C.充血性心力衰竭1分，H.高血壓1分，A2.年齡≥75歲2分，D.糖尿病1分，S2.腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或體循環(huán)梗死病史2分，V.血管疾病1分，A.年齡65～74歲1分，Sc.女性1分，滿分共9分〕［17］。收集患者入院期間的超聲心動(dòng)圖參數(shù)，包括左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVDs）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、右心房?jī)?nèi)徑（RAD）長(zhǎng)徑和短徑、基底段右心室內(nèi)徑（RVD）和肺動(dòng)脈壓力。

1.2.2 隨訪 對(duì)入選患者進(jìn)行為期5年的隨訪。通過長(zhǎng)期電話詢問、門診隨訪或者查閱再入院記錄，了解患者在隨訪期間抗凝〔包括華法林和新型口服抗凝藥（NOAC）〕、抗血小板、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等藥物使用情況。記錄隨訪期間腦梗死發(fā)生情況，通過電話隨訪、查閱再入院記錄并且有明確的影像學(xué)資料支持（CT或MRI）者才被確診為腦梗死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；腦梗死的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心血管病組與肺病組臨床資料比較 最終入選287例持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)患者，其中心血管病組162例，肺病組125例。肺病組患者年齡、男性比例、靜息心率、心力衰竭比例、RAD長(zhǎng)徑、RAD短徑、基底段RVD、肺動(dòng)脈壓力、PT、D-二聚體、INR、NT-proBNP、CHA2DS2-VASc評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4分的比例高于心血管病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肺病組凝血酶Ⅲ水平低于心血管病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 心血管病組與肺病組腦梗死發(fā)生率和用藥情況比較 隨訪期間，心血管病組發(fā)生腦梗死16例（9.9%），肺病組發(fā)生腦梗死29例（23.2%），肺病組腦梗死發(fā)生率高于心血管病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.477，P=0.002）。兩組阿司匹林、華法林/NOAC、β-受體阻滯劑使用比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.208）；心血管病組使用氯吡格雷、ACEI/ARB類、胺碘酮藥物使用比例高于肺病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 心血管病組與肺病組臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between cardiovascular disease group and lung disease group

2.3 發(fā)生腦梗死與未發(fā)生腦梗死患者臨床資料比較入選的287例持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)患者中，發(fā)生腦梗死45例（15.7%），未發(fā)生腦梗死242例（84.3%）。發(fā)生腦梗死患者年齡、靜息心率、心力衰竭比例、LAD、RAD長(zhǎng)徑、RAD短徑、基底段RVD、肺動(dòng)脈壓力、PT、D-二 聚 體、INR、NT-proBNP、CHA2DS2-VASc評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4分比例高于未發(fā)生腦梗死患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生腦梗死為因變量（賦值：否=0，是=1），以合并癥類型和單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（賦值：合并心血管病=0，合并肺部疾病=1；CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4分=0，CHA2DS2-VASc評(píng)分＜4分=1；未發(fā)生心力衰竭=0，發(fā)生心力衰竭=1；其他以實(shí)際值納入）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、CHA2DS2-VASc評(píng)分、RAD短徑、肺動(dòng)脈壓力是心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的影響因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，同期住院慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)患者與心血管疾病合并心房顫動(dòng)患者相比，存在明顯不同的臨床特征，遠(yuǎn)期腦梗死發(fā)生率也不同。肺病組患者RAD長(zhǎng)徑、RAD短徑、基底段RVD、肺動(dòng)脈壓力、CHA2DS2-VASc評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4分的比例高于心血管病組。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示CHA2DS2-VASc評(píng)分是腦梗死的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子，RAD短徑和肺動(dòng)脈壓力也是心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立影響因素。

表2 心血管病組與肺病組用藥情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of drug use between cardiovascular disease group and lung disease group

表3 發(fā)生腦梗死和未發(fā)生腦梗死患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between patients with or without cerebral infarction

表4 心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors of cerebral infarction in patients with atrial fibrillation

慢性肺疾病特別是COPD患者，由于長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致心臟電生理發(fā)生改變，心肌電活動(dòng)不穩(wěn)定而發(fā)生各種心律失常，尤其是心房顫動(dòng)［12］。低氧、高碳酸血癥、肺動(dòng)脈高壓、氧化應(yīng)激、炎癥及心房結(jié)構(gòu)改變等機(jī)制參與心房顫動(dòng)的發(fā)生與進(jìn)展［18］。研究發(fā)現(xiàn)，COPD與心房顫動(dòng)獨(dú)立相關(guān)，并相互作用［18］。COPD合并心房顫動(dòng)會(huì)增加腦梗死、出血和心血管疾病復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，與心房顫動(dòng)患者全因死亡率獨(dú)立相關(guān)［11］，并且心房顫動(dòng)合并COPD發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于單純心房顫動(dòng)患者［10，18］。本研究肺病組納入人群中包括COPD患者，研究結(jié)果提示慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)者存在較高的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，與既往研究結(jié)果相似［10-11，18］。

單因素結(jié)果顯示，年齡、靜息心率、心力衰竭比例、LAD、RAD、基底段RVD、肺動(dòng)脈壓力及CHA2DS2-VASc評(píng)分是腦梗死的影響因素。而相比于心血管病組，肺病組年齡、心力衰竭比例、靜息心率、RAD長(zhǎng)徑、RAD短徑、RVD基底段內(nèi)徑、肺動(dòng)脈壓力及CHA2DS2-VASc評(píng)分更高。肺病組年齡中位數(shù)＞75歲，且約半數(shù)患者存在心功能不全和NT-proBNP升高。也就是說，心房顫動(dòng)合并COPD患者存在更多的腦梗死危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［11］。

2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行缺血性腦卒中危險(xiǎn)分層，評(píng)分≥2分的男性或者≥3分的女性心房顫動(dòng)患者血栓事件的年發(fā)生率較高［4］，且隨著評(píng)分升高，缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加［19］。肺病組CHA2DS2-VASc評(píng)分中位數(shù)較高，大多數(shù)患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3分，且約一半患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4分。肺病組患者心力衰竭比例較高，心力衰竭本身無論是否合并心房顫動(dòng)，均會(huì)增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［20］；心房顫動(dòng)導(dǎo)致心房收縮紊亂、內(nèi)皮受損及血流紊亂又增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［21］。據(jù)研究，心力衰竭同時(shí)存在心房顫動(dòng)且CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4分者，1年內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)≥4.3%［20］。提示慢性肺疾病相關(guān)心力衰竭與心房顫動(dòng)慢性病管理及控制不容樂觀。

此外，住院COPD患者多因肺部感染致COPD急性加重入院。肺炎的發(fā)生與心房顫動(dòng)相關(guān)，且肺炎可以誘發(fā)心房顫動(dòng)［22］，加重心功能不全。在一項(xiàng)納入88 135例因肺炎住院患者的研究中，控制其他影響心房顫動(dòng)預(yù)后的因素后，肺炎患者的死亡率和動(dòng)脈梗塞事件不會(huì)因罹患心房顫動(dòng)有所區(qū)別［23］，提示治療可控因素對(duì)心房顫動(dòng)預(yù)后有顯著影響。本次研究中，肺病組應(yīng)用胺碘酮、ACEI/ARB類藥物比例較心血管病組低，肺病組患者靜息心率偏快，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)重視慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)患者的治療，同時(shí)不應(yīng)忽視患者的合并癥，積極控制炎癥、心力衰竭，降低心室率、延緩心室重構(gòu)，以改善患者癥狀和長(zhǎng)期預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)，肺病組RAD、RVD及肺動(dòng)脈壓力較心血管病組明顯升高，年齡、RAD和肺動(dòng)脈壓力是腦梗死的影響因素。肺動(dòng)脈壓力所導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變、右心壓力增加、內(nèi)徑擴(kuò)張及右心室功能受損促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生［24-25］。大多數(shù)情況下，心房顫動(dòng)與左心房密切相關(guān)。左心房增大是非瓣膜病永久性心房顫動(dòng)左心房血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［26-27］，右心房與心房顫動(dòng)病理機(jī)制的關(guān)系不甚明了［28］。有研究表明，心房顫動(dòng)可能涉及包括氧化應(yīng)激、炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)激活等機(jī)制的雙心房重塑［29］。SANFILIPPO等［30］曾對(duì)心房大小正常、心臟結(jié)構(gòu)和功能無異常的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行為期20.6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者的心房容積和直徑明顯增大，并且左心房和右心房容積增加的相對(duì)范圍無差異。提示右心房增大與左心房相似，可能對(duì)心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間及腦梗死發(fā)生率有相應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

最后，盡管達(dá)比加群酯、利伐沙班等許多NOAC已經(jīng)興起且部分已經(jīng)納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范疇，心血管病組和肺病組心房顫動(dòng)患者的抗凝比例仍舊處于較低水平，INR均未達(dá)到抗凝指定要求［4］，不能有效預(yù)防腦梗死的發(fā)生。另外，此次研究發(fā)現(xiàn)，同期住院患者中，慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)人群合并較多的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期腦梗死的發(fā)生率并不低于心血管病組。但是慢性肺疾病患者常就診于非心血管內(nèi)科，更需醫(yī)務(wù)工作者提高對(duì)心房顫動(dòng)及合并癥的警惕和管理意識(shí)。中國(guó)心房顫動(dòng)患者抗凝治療的啟動(dòng)和管理都需要進(jìn)一步加強(qiáng)。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該加強(qiáng)重視心房顫動(dòng)患者抗凝藥物治療，協(xié)同進(jìn)行預(yù)防缺血性腦卒中的健康教育，減少心房顫動(dòng)的并發(fā)癥，提高患者的生存質(zhì)量，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。針對(duì)心房顫動(dòng)患者，應(yīng)及時(shí)評(píng)估抗凝指征，加強(qiáng)相應(yīng)的治療方案，同時(shí)重視心力衰竭、肺炎等合并癥的治療。

本研究還存在不足之處：首先，研究是非隨機(jī)、單中心的臨床研究，樣本量有限；其次，研究未進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。因此，未來需要更大樣本研究進(jìn)一步評(píng)估慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，并探尋RAD、肺動(dòng)脈壓力對(duì)慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期對(duì)慢性肺疾病合并心房顫動(dòng)者進(jìn)行心房顫動(dòng)的規(guī)范化管理及遠(yuǎn)期腦梗死的預(yù)防。

作者貢獻(xiàn)：劉湘、項(xiàng)麗負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；劉湘、項(xiàng)麗、張嵐負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；劉湘負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋，論文撰寫；劉湘、項(xiàng)麗、佟光明負(fù)責(zé)論文的修訂；劉湘、佟光明負(fù)責(zé)英文的修訂；項(xiàng)麗、佟光明負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；佟光明對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。