神經(jīng)節(jié)苷脂鈉預(yù)防多西紫杉醇所致神經(jīng)毒性的臨床觀察

施 敏 劉 穎 王美鑑

多西紫杉醇是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的紫衫烷類化合物[1]，主要抗癌機(jī)制是通過與微管中的β-微管蛋白亞基結(jié)合抑制微管解聚，還可以讓已聚合的腫瘤細(xì)胞微管系統(tǒng)變得更加的穩(wěn)定，干擾微管動(dòng)力進(jìn)而激活紡錘體檢查點(diǎn)，抑制細(xì)胞有絲分裂，并誘導(dǎo)其凋亡[2]，臨床主要用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌等，無論是單獨(dú)還是聯(lián)合用藥均有顯著療效，但不良反應(yīng)的報(bào)道也日見增多[3]，主要表現(xiàn)為過敏性反應(yīng)、骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性(taxanes induced peripheral neurotoxicity,TIPN)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、液體潴留和血管性水腫等。有研究證實(shí)中醫(yī)對防治多西他賽所致神經(jīng)毒性具有良好的療效[4]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是一種神經(jīng)營養(yǎng)劑，具有高效的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，國內(nèi)外臨床上亦有用其嘗試預(yù)防及治療奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性[5]，但國內(nèi)對于該藥用于多西紫杉醇所致神經(jīng)毒性的研究報(bào)道不多。我們觀察單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉預(yù)防多西紫杉醇聯(lián)合鉑類方案所致的神經(jīng)毒性的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年1月江西省腫瘤醫(yī)院收治的惡性腫瘤患者 60例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理診斷確診為惡性腫瘤;ECOG評分≤2分;預(yù)計(jì)生存期≥3月;實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、肺功能及心電圖基本正常;給予多西紫杉醇聯(lián)合鉑類4個(gè)周期化療，對本研究所用藥物無過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn):既往合并有原發(fā)性高血壓病、糖尿病及糖尿病合并周圍神經(jīng)病變者;既往存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者;凝血功能障礙者;存在表達(dá)障礙或精神疾病者；腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組 30 例。觀察組患者中，男性11例，女性19例;年齡<50歲11例，≥50歲19例；疾病診斷:鼻咽癌3例，肺癌10例，卵巢癌4例，前列腺癌1例，乳腺癌10例，食管癌1例，眼瞼腺癌1例；姑息化療23例，輔助化療7例。對照組患者中，男性8例，女性22例;年齡<50歲15例，≥50歲15例；疾病診斷:鼻咽癌2例，肺癌8例，卵巢癌3例，前列腺癌1例，乳腺癌14例，食管癌1例，胃癌1例；姑息化療22例，輔助化療8例。2組患者一般資料具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床特征比較/例

1.2 方法

對照組給予多西紫杉醇聯(lián)合鉑類化療：多西紫杉醇注射液75 mg/m2靜脈滴注，第1天；鉑類選用卡鉑注射液0.3 g/m2靜脈滴注，第1天；或順鉑注射液75 mg/m2靜脈滴注，第1～3天分次滴注；每3周重復(fù)。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，于化療第1～4天加用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液40 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，1日1次。2組患者均給予4個(gè)周期化療。

合并用藥：所有患者接受常規(guī)抑酸及預(yù)防性止吐治療，整個(gè)治療過程未接受鈣鎂制劑、甲鈷胺、維生素B6等治療周圍神經(jīng)病變的藥物，也未合并使用明確有神經(jīng)毒副作用的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

化療期間、化療后詳細(xì)記錄患者出現(xiàn)的手、足、口周等主觀感覺異常，如麻木、疼痛、肌肉痙攣或無力等，全面進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，記錄患者神經(jīng)毒性發(fā)生的情況及嚴(yán)重程度(參照 Levi 毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[6])。

1.4 神經(jīng)毒性評定標(biāo)準(zhǔn)

神經(jīng)毒性分級評定按照Levi毒性分級標(biāo)準(zhǔn)：0級為無毒性反應(yīng)；1級為感覺異?；蜻t鈍，癥狀在1周內(nèi)可完全消退；2級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，癥狀在3周內(nèi)可完全消退；3級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，癥狀在3周內(nèi)不能完全消退；4級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，并伴有功能障礙。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，2組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

化療完成2周期，對照組中共有8例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，發(fā)生率26.7%，其中6例為1級神經(jīng)毒性，2例為2級神經(jīng)毒性，表現(xiàn)以下肢肢體末端麻木感及感覺遲鈍。觀察組中有2例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，發(fā)生率6.7%，均為1級，表現(xiàn)同對照組。觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率為6.7%(2/30)，明顯低于對照組的26.7%(8/30),2組差異顯著(χ2=4.72，P=0.031)。

化療完成4周期后，對照組中共有13例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，發(fā)生率為43.3%，其中1級神經(jīng)毒性有10例，2級神經(jīng)毒性有2例，3級神經(jīng)毒性有1例。觀察組中只有4例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，發(fā)生率13.3%，其中1級神經(jīng)毒性有3例，2級神經(jīng)毒性有1例。同對照組相比，觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯偏低(χ2=6.98，P=0.019)。

3 討論

TIPN的主要臨床表現(xiàn)多為雙側(cè)、遠(yuǎn)端、對稱性的麻木、刺痛或燒灼等感覺障礙。這種對稱性的感覺障礙通常伴有大神經(jīng)纖維和小神經(jīng)纖維損害癥狀[7]。多西紫杉醇導(dǎo)致TIPN的機(jī)制至今還不十分明確，主要存在兩種假設(shè)機(jī)制。一種假設(shè)認(rèn)為紫杉類藥物通過破壞背根神經(jīng)節(jié)上的微管結(jié)構(gòu)，從而引起軸突內(nèi)的信息傳遞和供能障礙，神經(jīng)元細(xì)胞壞死，引起外周神經(jīng)毒性[8]。另一種假設(shè)則認(rèn)為多西紫杉醇的毒性成分作用于線粒體的初級傳入神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元軸突神經(jīng)傳導(dǎo)能量不足，逐漸發(fā)展成慢性感覺神經(jīng)病變[9]。Flatter等[10]在大鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，紫杉類藥物能打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，引起線粒體中鈣的釋放，影響鈣介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性，對其誘發(fā)外周神經(jīng)毒性有一定作用。既往研究中發(fā)現(xiàn)，TIPN的發(fā)生受很多因素的影響，包括所用藥物劑量[11]、化療周期數(shù)量[12]、藥物輸注持續(xù)時(shí)間、是否聯(lián)合其他神經(jīng)毒性藥物、患者既往是否合并周圍神經(jīng)病變等。多西紫杉醇誘發(fā)的TIPN通常會在治療終止后3個(gè)月左右得到緩解，但少數(shù)嚴(yán)重病例可能會持續(xù)更長時(shí)間[13]。因此，尋求有效的預(yù)防手段來避免或減少TIPN，是患者安全、按時(shí)、按量完成化療的保障。

單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鈉是含唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，存在于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞膜中，其中以神經(jīng)系統(tǒng)含量尤其豐富，在神經(jīng)的發(fā)生、生長和分化過程中發(fā)揮重要作用，對損害后的神經(jīng)修復(fù)也有著十分重要的作用[14-15]。目前，已有大量研究證實(shí)，周圍神經(jīng)損傷后，神經(jīng)生長因子分泌隨之增加，其表達(dá)也隨之增加，對損傷的神經(jīng)元具有重要保護(hù)作用，神經(jīng)生長因子可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、軸突生長[16]。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鈉則可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子，促進(jìn)神經(jīng)的再生和恢復(fù)。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鈉可以提高患者的化療耐受性及生活質(zhì)量，患者容易接受[17]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照研究方法，觀察癌癥患者接受多西紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療后，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對多西紫杉誘發(fā)TIPN的預(yù)防情況。結(jié)果顯示，加用神經(jīng)節(jié)苷脂鈉后，觀察組TIPN發(fā)生率明顯低于對照組，且神經(jīng)毒性程度較輕，無明顯毒副反應(yīng)。