唾液酸在疾病中作用的研究進展

韋安穩(wěn), 汪淑晶

(大連醫(yī)科大學 生物化學與分子生物學教研室 糖生物研究所，遼寧 大連 116044)

綜 述

唾液酸在疾病中作用的研究進展

韋安穩(wěn), 汪淑晶

(大連醫(yī)科大學 生物化學與分子生物學教研室 糖生物研究所，遼寧 大連 116044)

唾液酸是一類含九個碳原子的單糖衍生物的總稱，人體內(nèi)的唾液酸主要為N-乙酰神經(jīng)氨酸和N-羥乙酰神經(jīng)氨酸，大多由葡萄糖代謝生成。唾液酸廣泛分布于真核細胞表面糖蛋白或糖脂寡糖鏈的最末端，是細胞膜上糖蛋白、糖脂的重要成分。本綜述主要闡述了唾液酸在腫瘤、炎癥、免疫、病原微生物以及感染性疾病中的最新研究進展。

唾液酸；腫瘤；免疫；炎癥；微生物

1 唾液酸的概況

1.1 概 念

唾液酸是一類單糖家族，發(fā)現(xiàn)于動物及某些細菌中,位于糖蛋白和糖脂的糖鏈末端。最早從頜下腺的粘蛋白中分離而出，因而得名。

1.2 唾液酸的種類及修飾方式

唾液酸的種類具有多樣性，目前已知的有50多種。哺乳動物中，最常見的唾液酸衍生物是N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)。唾液酸C4-C9原子上的基團可被O-乙酰基、硫酸根、甲基和乳酸類取代，乙?；土u基化是唾液酸最常見的兩種修飾形式。乙?；ǔ０l(fā)生在唾液酸的C4或C6-C9上，以O-乙?；畛Ｒ姡軌蛞种仆僖核崦笇ν僖核岬乃?。乙?；奈恢靡嗄苡绊懙酵僖核崦傅幕钚?，C8的O-乙?；苁雇僖核崦傅乃饽芰ο陆?0%，C4的O-乙?；苁怪陆?0%[1]。唾液酸的另一種常見修飾是在胞苷酸N-乙酰神經(jīng)羥化酶(CMAH)的作用下，在C5上添加氧原子形成Neu5Gc，但由于人體中的CMAH缺乏活性，因此Neu5Gc在人體中并不常見。

1.3 唾液酸的連接方式

一般情況下，唾液酸可在酶的作用下通過糖苷鍵以其第二個碳原子(C2)與其他糖類(半乳糖、N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡糖胺)的C3、C6或C8相連，分別產(chǎn)生α2,3、α2,6或α2,8連接的唾液酸，但是連接到半乳糖上是以α2,3或α2,6糖苷鍵形式，連接到N-乙酰半乳糖胺以α2,6糖苷鍵形式，連接到其他唾液酸上以α2,8糖苷鍵形式。參與此酶促反應的α2,3唾液?；D(zhuǎn)移酶有ST3Gal I-VI 6種，α2,6唾液?；D(zhuǎn)移酶有ST6Gal I、II和ST6GalNAc I-VI 8種，形成α2,8連接唾液酸的酶也參與α2,8相連的多聚唾液酸(PSA)的合成，主要有ST8Sia I-VI 6種。

總之，多種多樣的連接底物與不同的連接方式以及它們在時間和空間上的組合構(gòu)成了唾液酸化聚糖的多樣性。唾液酸亦可在唾液酸酶的作用下從糖鏈末端消除，從而調(diào)節(jié)唾液酸化聚糖的脫落、可塑性和退化。目前，已經(jīng)確定的人唾液酸酶(neuraminidase，NEU)有4種，分別位于溶酶體(NEU1，4)、細胞質(zhì)(NEU2)或質(zhì)膜(NEU3)[2]。

2 唾液酸的代謝

2.1 真核生物中唾液酸的代謝

脊椎動物和高等非脊椎動物中唾液酸的合成涉及4個步驟、3種酶。前兩個步驟由N-乙酰-D-葡萄糖胺-2-差向異構(gòu)酶(GNE)催化完成，該酶同時具備UDP-GlcNAc-2-差向異構(gòu)酶和ManNAc激酶活性。GNE的異構(gòu)酶功能將UDP-GlcNAc轉(zhuǎn)化成ManNAc，其激酶活性使ManNAc磷酸化形成ManNAc-6-P，而后在Neu5Ac-9-磷酸合酶(NANS)的聚合作用下形成Neu5Ac-9-P，再經(jīng)Neu5Ac-9-磷酸磷酸酶(NANP)作用形成Neu5Ac。真核細胞中，Neu5Ac在胞漿中合成，而后轉(zhuǎn)移到核中并在CMP-Neu5Ac合成酶的作用下形成CMP-Neu5Ac，然后進入高爾基體在唾液酸轉(zhuǎn)移酶的作用下形成糖復合物，運送到細胞表面或分泌到細胞外。

2.2 細菌中唾液酸的代謝

除少數(shù)病原菌和共生菌外，大多數(shù)細菌不能合成唾液酸。一些病原菌通過表面覆蓋的唾液酸調(diào)節(jié)補體的作用，使機體的免疫防御能力下降以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。病原菌進化出兩種獲得唾液酸的方式：從頭合成和補救合成途徑。與真核生物相似，細菌的從頭合成也是在UDP-GlcNAc-2-差向異構(gòu)酶的作用下將UDP-GlcNAc轉(zhuǎn)化成ManNAc，然后在磷酸烯醇式丙酮酸的存在下經(jīng)Neu5Ac合酶(NeuB)作用形成Neu5Ac和無機磷酸鹽。補救合成途徑包括兩種：供體補救合成——從宿主中獲得CMP-唾液酸和前體補救合成——直接從宿主中獲得游離的唾液酸[3]。

3 唾液酸的功能

3.1 唾液酸與腫瘤

3.1.1 腫瘤中唾液酸水平異常的機制：在已有的報道中，腫瘤細胞唾液酸化水平異常的機制主要有3種。(1)唾液酸轉(zhuǎn)移酶過表達或其活性增高，使腫瘤細胞中聚糖唾液酸化水平以及特異性腫瘤相關糖抗原的表達水平增加。已有報道，原癌基因Ras和c-Myc能夠分別調(diào)控唾液酸轉(zhuǎn)移酶ST6Gal I和ST3GalⅠ,Ⅱ和Ⅳ的轉(zhuǎn)錄，導致β1整合素(RAS)的a2,6-唾液酸化水平和sLex/a抗原(c-Myc)的增加，二者均可促進腫瘤細胞運動[4]。此外，缺氧能誘發(fā)ST3Gal I表達，使結(jié)腸癌細胞sLex/a抗原合成增加，有利于其與選擇素結(jié)合，并進入血流。另外，雄激素通過誘導啟動子去甲基化調(diào)控ST3Gal II的轉(zhuǎn)錄，導致唾液神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a高表達，進而促進激素敏感前列腺癌的進展[5]。這提示，唾液酸轉(zhuǎn)移酶的上調(diào)可能是腫瘤唾液酸化水平增加的主導機制。(2)腫瘤細胞中唾液酸合成代謝增加。Almaraz RT等[6]在體外實驗時發(fā)現(xiàn)，加入唾液酸前體后腫瘤細胞內(nèi)唾液酸化水平急劇增加，而且增加的唾液酸化主要發(fā)生在與腫瘤遷移相關的糖蛋白上。這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境中唾液酸生物合成代謝的改變可以影響到腫瘤遷移、轉(zhuǎn)移相關分子的唾液酸化水平。(3)內(nèi)源性唾液酸酶的差異性表達造成的。已報道，NEU1，2和4在某些惡性腫瘤中的表達下降，導致唾液酸化聚糖在腫瘤細胞中積聚。但NEU3在某些類型的腫瘤細胞中上調(diào)，其具體作用仍有待于進一步的研究[7]。

雖然腫瘤細胞唾液酸化水平增高的機制正逐步的得以闡釋，但是仍留有許多問題，例如，唾液酸和唾液酸化聚糖對細胞膜上單個糖蛋白和糖脂功能的影響以及高度唾液酸化與腫瘤發(fā)生的因果關系。但有報道，在小鼠乳腺癌模型中，ST3GalⅠ的過度表達足以驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，并且有研究發(fā)現(xiàn)，ST6GalⅠ上調(diào)與腫瘤干細胞的維持有關[8-9]。這些結(jié)果提示，唾液酸轉(zhuǎn)移酶過度表達可能在促進腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

3.1.2 唾液酸與腫瘤細胞凋亡：無限生長是腫瘤細胞的一個特點。腫瘤細胞Fas凋亡通路中相關分子下調(diào)或突變已為人們所熟知。研究發(fā)現(xiàn)，高度唾液酸化的Fas受體(FasR)失去誘導腫瘤細胞凋亡的能力。FasR是ST6Gal I的底物之一，上調(diào)ST6Gal I能阻止Fas介導的細胞凋亡。其原因可能是：(1)FasR發(fā)生α2,6唾液酸化后，會阻礙Fas相關銜接分子FADD與FasR死亡結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，以抑制死亡誘導信號復合物(DISC)的形成。(2)α2,6唾液酸化能使FasR的內(nèi)化受阻。通常，內(nèi)化的FasR作為Fas介導細胞凋亡的正反饋，會進一步促進死亡誘導復合物的形成[10]。此外，也有報道，高度唾液酸化能減少腫瘤細胞脫離鄰近細胞團或ECM過程中所誘發(fā)的失巢凋亡[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，α2,6高度唾液酸化的α5β1整合素能阻止其與半乳凝素1結(jié)合，抑制半乳糖凝集素1介導的失巢凋亡。這些結(jié)果表明，唾液酸化水平的增高能夠抑制腫瘤細胞的凋亡。

3.1.3 唾液酸與腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移及耐藥性：聚糖唾液酸化水平與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移有關，并與腫瘤病人預后具有相關性[12]。目前，人們對這一現(xiàn)象背后的分子機制所知甚少。最近研究表明，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)與聚糖唾液酸化水平的改變有關。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的一個先決條件。在表皮生長因子誘導的結(jié)腸癌細胞EMT模型中，ST3GalⅠ，Ⅲ，Ⅳ的表達增加，使得Lewis X(sLeX)和Lewis A(sLeA)的唾液酸化水平增加[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β誘導的EMT模型中ST3Gal II，ST6GalNAc IV和ST8Sia IV的表達上調(diào)，這些酶都參與粘附分子GD1a和PSA的合成[13]。Uemura T和Shiozaki K等[14-15]發(fā)現(xiàn)，下調(diào)溶酶體酶NEU1和NEU4能促進腫瘤轉(zhuǎn)移。本課題組的研究也發(fā)現(xiàn)，上調(diào)ST6Gal I能增加小鼠肝癌細胞Hca-F對淋巴結(jié)的粘附能力[16]。另外，ST6Gal I的過表達與腫瘤細胞的耐藥性形成有關，ST6Gal I敲除的腫瘤細胞對順鉑更為敏感[9]。化療會增加腫瘤細胞中β1整合素的α2,6唾液酸化水平，增加粘附和遷移能力。放療能引起癌細胞和健康組織中ST6Gal I的高表達，也能誘發(fā)其他唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST3Gal I-IV，ST8Sia I)的表達，使結(jié)腸癌細胞中β1整合素的α2,6唾液酸化水平增加，進而增強其粘附和遷移能力[17]。這些結(jié)果提示，唾液酸轉(zhuǎn)移酶及唾液酸化水平的高低對放化療的療效有重要影響。因此，應進一步研究唾液酸在腫瘤細胞耐藥中的作用。

3.2 唾液酸與炎癥、免疫

3.2.1 唾液酸能夠調(diào)節(jié)IgG的抗炎活性：IgG是介導固有免疫和適應性免疫的重要分子[18]，具有兩個完全相反的作用。一方面，IgG是有效的促炎介質(zhì)。另一方面， IgG又可用于自身免疫病人的抗炎治療。研究表明，IgG分子恒定區(qū)的某些糖鏈殘基能改變其促炎和抗炎特性。晶體結(jié)構(gòu)分析的數(shù)據(jù)表明，IgG糖鏈區(qū)域?qū)τ诰S持該分子結(jié)構(gòu)有重要作用。IgG分子兩條重鏈的每一個CH2中，只有天冬酰胺297(N297)部位有糖殘基[19]。這種糖鏈的雙天線部分包括一個由3個甘露糖和4個N-乙酰半乳糖胺構(gòu)成的七聚糖核心，糖鏈末端帶有唾液酸殘基或巖藻糖殘基。根據(jù)末端唾液酸殘基的數(shù)目，IgG的糖基化亞型可分為3種，IgG-G0(約占總IgG的20%～25%)末端沒有唾液酸殘基，IgG-G1(約占35%～45%)末端有1個唾液酸殘基，IgG-G2(約占16%～27%)末端有2個唾液酸殘基。炎癥活動時IgG-G0的水平增加(>總IgG的55%)，而自身免疫性疾病發(fā)生時，具有抗炎作用的IgG-G1、IgG-G2水平減少[20]。因此，聯(lián)合應用IgG-G0、類風濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)3個指標，有助于免疫性疾病的早期診斷[21-23]。Washburn N等[24]發(fā)現(xiàn)，將丙種球蛋白IVIg Fc段唾液酸化水平增加以后，其抗炎活性有著非常顯著的提升，因此末端唾液酸是決定抗炎活性的主要因素。對小鼠和人的研究發(fā)現(xiàn)，IgG Fc段糖鏈末端的高唾液酸水平對于其抗炎活性至關重要。Gardinassi LG等[25]發(fā)現(xiàn)利什曼病患者血清中IgG Fc段的N糖基化形式與正常人相比有著明顯的不同, 并且該部位糖基化的特點與利什曼病的嚴重程度及預后具有相關性。此外，Chen XX等[26]報道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人血清IgG的唾液酸水平有著明顯的下調(diào)，這可以作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡另一個新的診斷參考。因此，唾液酸在調(diào)節(jié)IgG抗炎活性中發(fā)揮重要作用。

3.2.2 唾液酸對外周B細胞耐受的調(diào)節(jié)：該過程是通過SIAE-Siglec-SHP-1通路抑制BCR信號實現(xiàn)的。CD22分子是主要表達于成熟B細胞的重要膜蛋白分子，在B細胞耐受中起重要作用。它能通過與鄰近CD22分子的α2,6唾液酸結(jié)合形成聚合體。當BCR與抗原結(jié)合后，CD22聚合體會聚集到BCR周圍并與之發(fā)生交聯(lián)，觸發(fā)CD22分子發(fā)生磷酸化，并通過使下游分子去磷酸化和失活抑制BCR信號傳導[27]。研究表明，在體外情況下，CD22只與9-OH位未乙?；摩?,6唾液酸結(jié)合，且鼠的CD22分子只能與5位碳上含有N-羥乙?；耐僖核?Neu-5Gc)結(jié)合[28]。SIAE能除去9-O-乙?；僖核嶂械腛-乙?；糠?，促進CD22聚合體的形成，近而抑制BCR信號傳導。研究發(fā)現(xiàn)，SIAE純合突變的小鼠會出現(xiàn)BCR信號轉(zhuǎn)導增強以及邊緣區(qū)B細胞和竇周骨髓B細胞的減少。這些突變的小鼠較早產(chǎn)生了高滴度的自身抗體，并在腎小球出現(xiàn)IgG的沉積，這是免疫性疾病的典型表現(xiàn)。胞質(zhì)中Neu-5Gc的產(chǎn)生需要羥化酶CMAH的存在，CMAH基因敲除的小鼠也表現(xiàn)出BCR信號傳導的增強以及邊緣區(qū)B細胞和竇周骨髓B細胞的減少[29]。此外，SIAE的功能缺陷可以導致多種自身免疫病的發(fā)生，因此，進一步研究SIAE與其它分子作用的機制對自身免病的治療具有重要意義，有望為自身免疫病人提供新的治療思路。

3.3 唾液酸與細菌、病毒

有70多種微生物具有唾液酸酶活性，有些細菌(如肺炎鏈球菌)能夠產(chǎn)生多種唾液酸酶(NanA, NanB, and NanC)，使宿主受體暴露，并能清除乳鐵蛋白和免疫球蛋白上的唾液酸，使其功能減弱。分泌到細胞外的NanB，能反映肺炎球菌感染的嚴重程度。流感是由流感病毒引起的呼吸道感染。流感時，呼吸道病毒首先穿透黏膜屏障，通過病毒附著蛋白或病毒多肽與上皮細胞表面的唾液酸受體緊密結(jié)合，從而侵入機體。研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒、巨細胞病毒、鼻病毒、腮腺炎病毒AM9和副粘病毒都可以利用唾液酸作為受體[30]，其中，流感病毒與唾液酸的結(jié)合取決于唾液酸的連接類型。禽流感病毒主要與α2,3連接的唾液酸結(jié)合，而人和豬的流感病毒主要與α2,6連接的唾液酸結(jié)合[31]。因此，禽流感一般不會出現(xiàn)跨種的傳播[32]。凝集素印記的研究表明，α2,6、α2,3 N-連接的唾液酸分布于人體的上、下呼吸道，而α2,3 O-連接的唾液酸在下呼吸道分布增加[33]。Nicholls JM等[34]嘗試利用唾液酸酶(DAS181)清除呼吸道上皮的唾液酸用于人流感的預防和治療，并已初見成效。目前這一藥物已經(jīng)用于抗流感病毒的試驗性治療，并在個別免疫抑制的副流感病毒感染者中表現(xiàn)出治療效果。唾液酸作為許多病原微生物感染機體的重要受體，為人類傳染性疾病的預防提供了重要的研究思路。

4 展 望

隨著糖生物學和糖化學的發(fā)展，抑制唾液酸的抗癌療法不斷進步。唾液酸酶抑制劑P-3Fax-Neu5Ac和Lith-Oasp已在小鼠的抗癌治療中取得一定療效[35]，還應做進一步研究。腫瘤細胞表面的唾液酸可與免疫細胞表面的唾液酸受體相互作用，抑制免疫細胞功能，但其具體分子機制尚不清楚[36]。因此，應進一步探討腫瘤表面聚糖對免疫細胞的影響，并闡明其作用的具體分子機制。

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Recent advance of sialic acid in human disease

WEI An-wen, WANG Shu-jing

(DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,InstituteofGlycobiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Sialic acid is a general term of monosaccharide derivative containing nine carbon atoms. The main sialic acids in human beings are N-acetylneuraminic acid and N-glycolylneuraminic, mostly generated by glucose metabolism. Sialic acid widely exists in the terminus of glycoproteins or glycolipids oligosaccharide chains of eukaryotic cell and is an important component of cell membrane glycoproteins and glycolipids. This review mainly focuses on new advances of sialic acid in cancer, inflammation, immunology, pathogens and infectious diseases.

sialic acid; tumor; immune; inflammatory; microbes

10.11724/jdmu.2015.06.23

國家自然科學基金項目(31470799)；遼寧省自然科學基金項目(2014023032)

韋安穩(wěn)(1990-)，男，安徽阜陽人，七年制學生。E-mail：weianwenmed@126.com

汪淑晶，副教授，碩士生導師。E-mail：wangshujing@dlmedu.edu.cn

Q532

A

1671-7295(2015)06-0610-05

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