膿毒癥相關(guān)急性腎損傷患者血清NGAL、PCT水平與腎功能轉(zhuǎn)歸相關(guān)性的研究

王佳 孟文格 劉紅娟 耿靜 郎哲 胡曉寧

075000 河北方北學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診科(王佳)；050011 石家莊市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(孟文格，劉紅娟，耿靜，郎哲，胡曉寧)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床常見的危重癥，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率在幾小時(shí)至幾天的短時(shí)間內(nèi)持續(xù)下降，導(dǎo)致體內(nèi)毒副代謝產(chǎn)物蓄積，可進(jìn)一步引起多器官功能障礙，死亡率高、救治難度大[1-2]。膿毒癥是造成AKI的主要病因之一，膿毒癥合并AKI患者即使接受連續(xù)性腎臟替代治療，病死率仍居高不下[3-4]。在臨床實(shí)踐中，治療AKI的關(guān)鍵是盡早治療、加速腎功能恢復(fù)并盡可能縮短病程。因此，在膿毒癥早期篩查可能AKI的高危人群或在AKI發(fā)生的早期預(yù)測(cè)腎功能轉(zhuǎn)歸，具有積極的臨床價(jià)值。

目前，早期發(fā)現(xiàn)AKI并評(píng)價(jià)預(yù)后的依據(jù)包括血肌酐、尿量，但肌酐和尿量除了受自身腎功能變化的影響外，還與身高、體質(zhì)量、飲食、基礎(chǔ)疾病、循環(huán)血容量等多種因素有關(guān)，在評(píng)價(jià)AKI的腎功能轉(zhuǎn)歸時(shí)具有一定的滯后性[5-6]。近年來，多種新型的腎功能標(biāo)志物及感染標(biāo)志物均被用于臨床檢驗(yàn)，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是反映腎功能變化的靈敏指標(biāo)，降鈣素原(procalcitonin，PCT)是反映細(xì)菌感染的靈敏指標(biāo)[7-8]。有研究報(bào)道，膿毒癥合并AKI患者的血清NGAL及PCT含量顯著升高，但PCT、NGAL對(duì)患者腎功能轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)及評(píng)估價(jià)值尚未明確。為此，本研究將以膿毒癥合并AKI患者為對(duì)象，具體分析血清NGAL、PCT水平與腎功能轉(zhuǎn)歸相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

前瞻性選擇2015年9月至2018年9月期間河北方北學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的膿毒癥并發(fā)AKI患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(3)取得知情同意、簽署知情同意書；(4)取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)生AKI后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)院；(2)治療過程中死亡；(3)既往有慢性腎臟病的患者；(4)合并風(fēng)濕免疫性疾病、惡性腫瘤的患者。根據(jù)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)共入選62例患者，無中途退出患者。

二、方法

1.臨床資料的收集 記錄患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、合并器官衰竭數(shù)目、膿毒癥感染部位、機(jī)械通氣情況、升壓藥物使用情況以及入組24 h內(nèi)生命體征、血常規(guī)指標(biāo)、血生化指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)的最差值，根據(jù)入組24 h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)的最差值進(jìn)行急性生理和慢性健康評(píng)分II(APACHEII)的評(píng)分、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭(SOFA)評(píng)分。

2.腎功能轉(zhuǎn)歸的判斷 入組后28 d時(shí)，根據(jù)腎臟病飲食改良研究公式(MDRD公式)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)。eGFR≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1判斷為腎功能完全恢復(fù)，15 mL·min-1·(1.73 m2)-1

3.血清NGAL、PCT含量的檢測(cè) 入組即刻及入組后連續(xù)6 d，在含有促凝劑的密封真空采血管內(nèi)采集肘靜脈血3 mL，室溫靜置30 min后以3 000 轉(zhuǎn)/min的速度離心5 min，分離上層血清并移入EP管內(nèi)，編號(hào)后放置在-80℃ 冰箱保存。檢測(cè)時(shí)采用NGAL、PCT的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒對(duì)血清標(biāo)本進(jìn)行統(tǒng)一操作，按照試劑盒說明書進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，測(cè)定NGAL、PCT的含量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、3組間臨床資料的比較

3組間性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、體溫、呼吸頻率、心率、收縮壓、舒張壓、膿毒癥感染部位、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、白蛋白含量的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；合并器官衰竭數(shù)目、機(jī)械通氣情況、升壓藥物使用情況、血小板計(jì)數(shù)、APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

二、組間血清NGAL、PCT水平的比較

入組即刻及入組后連續(xù)6 d，3組間血清NGAL、PCT水平的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腎功能未恢復(fù)患者的血清NGAL、PCT水平高于腎功能部分恢復(fù)患者及腎功能完全恢復(fù)患者，腎功能部分恢復(fù)患者的血清NGAL、PCT水平高于腎功能完全恢復(fù)患者。(表2)

表1 3組間臨床資料的比較

表2 3組間血清NGAL、PCT水平的比較

三、腎功能轉(zhuǎn)歸影響因素的多分類Logistics回歸分析

以腎功能轉(zhuǎn)歸作為因變量，將表1、表2中單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，賦值后進(jìn)行Logistic回歸分析，入組時(shí)血清NGAL及PCT水平升高、器官衰竭數(shù)目≥3個(gè)、進(jìn)行機(jī)械通氣、APACHE II評(píng)分≥30分是腎功能轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素。(表3～4)

表3 因變量及自變量的賦值方法

表4 腎功能轉(zhuǎn)歸影響因素的Logistic回歸分析

四、入組時(shí)血清NGAL及PCT水平對(duì)腎功能未恢復(fù)患者的預(yù)測(cè)價(jià)值

入組時(shí)血清NGAL預(yù)測(cè)腎功能未恢復(fù)患者的曲線下面積為0.9218(95%CI：0.8097～1.034)，根據(jù)約登指數(shù)最大值選取最佳截點(diǎn)為99.17，敏感性為88.89%、特異性為81.48%。(圖1)

入組時(shí)血清PCT預(yù)測(cè)腎功能未恢復(fù)的曲線下面積為0.8282(95%CI：0.6833～0.9731)，根據(jù)約登指數(shù)最大值選取最佳截點(diǎn)為5.4，敏感性為77.78%、特異性為79.63%。(圖2)

討 論

膿毒癥是臨床上常見的AKI病因，嚴(yán)重者可發(fā)展為多器官功能衰竭[11]。膿毒癥引起AKI涉及復(fù)雜的機(jī)制，包括炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大激活、腎臟的缺血再灌注損傷、自由基的過度生成等均在AKI的發(fā)生過程中起到重要作用[12-14]。在臨床實(shí)踐中，膿毒癥合并AKI的治療難度大、腎功能恢復(fù)率低，部分患者需要接受持續(xù)腎臟替代治療。在本研究中納入的62例膿毒癥合并AKI患者中，僅19例患者腎功能完全恢復(fù)，完全恢復(fù)率30.65%。另有34例患者仍存在腎功能異常、但無需接受腎臟替代治療，9例患者存在腎功能異常、且需要接受腎臟替代治療。

在臨床實(shí)踐中，早期識(shí)別發(fā)生AKI的高危人群或在AKI發(fā)生的早期預(yù)測(cè)腎功能轉(zhuǎn)歸，對(duì)個(gè)體化治療并改善患者預(yù)后具有積極意義。近些年，NGAL、PCT等多種標(biāo)志物被證實(shí)在膿毒癥合并AKI患者的血清中發(fā)生改變[15-16]。NGAL是近年來新發(fā)現(xiàn)的AKI標(biāo)志物，在生理情況下具有類似轉(zhuǎn)鐵蛋白的功能，能夠促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的分化；而在缺血缺氧、缺血再灌注、內(nèi)毒素、自由基等病理因素的刺激下，腎小管上皮細(xì)胞大量表達(dá)NGAL，可在血液循環(huán)中檢測(cè)到大量NGAL[17]；PCT是反映細(xì)菌感染的標(biāo)志物，細(xì)菌感染時(shí)由全身多個(gè)實(shí)質(zhì)臟器的細(xì)胞大量表達(dá)和分泌，膿毒癥患者血液循環(huán)中可檢測(cè)到PCT的水平明顯升高[18]。本實(shí)驗(yàn)在此基礎(chǔ)上分析了不同腎功能轉(zhuǎn)歸的膿毒癥合并AKI患者NGAL和PCT水平的差異，在入組時(shí)和入組后連續(xù)6 d中，腎功能未恢復(fù)患者的血清NGAL、PCT水平高于腎功能部分恢復(fù)患者及腎功能完全恢復(fù)患者，說明NGAL和PCT水平的升高與膿毒癥合并AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸有關(guān)，AKI確診時(shí)的NGAL和PCT可能對(duì)膿毒癥合并AKI患者的腎功能轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

膿毒癥合并AKI患者的病情變化是十分復(fù)雜的臨床過程，受到多種因素的影響。既往多項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明，多器官衰竭、進(jìn)行機(jī)械通氣、APACHE II評(píng)分升高均是膿毒癥合并AKI患者腎功能預(yù)后不良的相關(guān)因素[19-20]。這幾項(xiàng)因素均反映了病情加重，患者合并難以糾正的低氧血癥、心力衰竭、循環(huán)血量不足、腎臟血流灌注減少等，進(jìn)而加重了腎損害并影響腎臟預(yù)后。本研究的單因素及多因素分析結(jié)果與既往研究的結(jié)果吻合，即器官衰竭數(shù)目≥3個(gè)、進(jìn)行機(jī)械通氣、APACHE II評(píng)分≥30分是腎功能轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素。另外，多項(xiàng)膿毒癥及AKI的相關(guān)研究表明，膿毒癥患者血清PCT的變化及AKI患者血清NGAL的變化與APACHE II評(píng)分、多器官功能障礙均存在密切關(guān)系[21-23]?；诒狙芯恐心摱景Y合并AKI患者血清NGAL及PCT水平連續(xù)監(jiān)測(cè)的結(jié)果，我們還將入組時(shí)的血清NGAL及PCT水平納入了多因素回歸模型，分析結(jié)果顯示：入組時(shí)血清NGAL及PCT水平升高是腎功能轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素，表明早期檢測(cè)血清NGAL及PCT含量能夠?yàn)槟摱景Y合并AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸的評(píng)估提供依據(jù)。最后，通過ROC曲線驗(yàn)證入組時(shí)血清NGAL及PCT水平對(duì)腎功能轉(zhuǎn)歸不良的預(yù)測(cè)價(jià)值可知其預(yù)測(cè)腎功能轉(zhuǎn)歸不良的最佳截點(diǎn)分別為99.17和5.4，具有一定的敏感性和特異性。

綜上所述，膿毒癥合并AKI患者的腎功能轉(zhuǎn)歸與血清NGAL、PCT水平以及器官衰竭數(shù)目、機(jī)械通氣、APACHE II評(píng)分有關(guān)，確診時(shí)血清NGAL、PCT水平的升高以及器官衰竭數(shù)目≥3個(gè)、進(jìn)行機(jī)械通氣、APACHE II評(píng)分≥30分是膿毒癥合并AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素。