苯扎貝特治療兒童ApoE Tokyo(Arg25Cys)突變型脂蛋白腎病1例

邱蓮 熊加川

400037 重慶，陸軍軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院腎內科(邱蓮)；重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院腎內科(邱蓮，熊加川)

脂蛋白腎病(Lipoprotein glomerulopathy，LPG)，1989 年首次由日本學者Saito報道，LPG主要累及腎臟，且以腎小球病變?yōu)橹鱗1]。幾乎所有患者均有不同程度的蛋白尿，多數表現為腎病綜合征，少數表現為輕微蛋白尿和鏡下血尿，部分患者伴有不同程度的貧血及高血壓，血脂異常易被忽略為腎病綜合征的低蛋白血癥所致。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)增高是LPG 血脂改變的主要特點[2-3]。LPG為一種與脂質代謝紊亂密切相關的腎臟疾病，目前世界范圍內有報道的病例不足200例，兒童報道僅10余例[2]。本病進展緩慢，臨床常誤診為原發(fā)性腎病綜合征[4]。因此，為增強對LPG的認識，提高診治水平，現分析1例確診的兒童LPG臨床資料，總結LPG的臨床特點、診斷、治療及預后。

病例資料

患兒，男，8歲，于2015年6月20日因“反復眼瞼浮腫伴尿檢異常1年”就診于我院門診，尿常規(guī)：隱血+++，蛋白+++，查24 h尿蛋白定量1.74 g/24 h，肝功能：白蛋白32.1 g/L，補體C3、補體C4正常，心電圖、心臟彩超未見明顯異常，當時未行腎活檢，考慮“下肢水腫待查”：(1)原發(fā)性腎病綜合征(腎炎性)(2)急性腎小球腎炎(腎病型)(3)IgA腎病，予以卡托普利25 mg 每日1次、雙密達膜25 mg每日3次等治療，病情稍緩解。但仍反復出現眼瞼浮腫，多次復診查尿常規(guī)提示大量蛋白尿及血尿。遂再次入院治療。入院體格檢查：血壓：108/76 mmHg，神清，慢性病容，眼瞼浮腫，心肺未見明顯異常。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，肝腎區(qū)無叩痛。雙下肢無凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞6.61×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板215×109/L。尿常規(guī)：蛋白質+++，隱血+++。腎功能：42 umol/L。血脂：三酰甘油1.43 mmol/L，總膽固醇4.16 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)2.06 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)1.32 mmol/L，載脂蛋白E 38.5 mg/dL。白蛋白30.3 g/L。24 h尿蛋白定量：3.74 g/24 h(1 250 mL尿量)。腹部彩超：雙腎實質回聲增強。入院行腎活檢穿刺活檢，術后腎活檢病理結果示免疫熒光免疫球蛋白IgG：陰性，免疫球蛋白IgM：陽性，免疫球蛋白IgA：陰性，補體C3：陰性，C1q：陰性；光鏡提示：取材組織主要為腎皮質，可見7個腎小球，未見腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化。腎小球體積明顯增大，毛細血管襻高度擴張，腔內充滿淡染的、空泡狀血栓樣物質，系膜細胞和基質增生，局部可見系膜溶解，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成，1個腎小球球囊周纖維化。腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，部分腎小管基底膜稍增厚，管腔輕度萎縮，腎間質水腫，多灶狀炎癥細胞浸潤，無明顯纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。油紅“O”染色陽性，故符合LPG診斷(圖1)。同時，在征得患兒父母同意后，抽取患兒父母和患兒外周血，進行ApoE基因突變檢測，證實換患兒LPG為ApoE Tokyo(Arg25Cys)突變型，其父親為ApoE突變攜帶者(圖2)，但患兒父母進行常規(guī)尿常規(guī)和腎功檢查未見異常。

入院后予以足量激素及保護腎臟藥物治療。隨后根據腎臟活檢病理結果調整治療方案為口服苯扎貝特(200 mg，1次/日)降脂治療，同時給予口服厄貝沙坦片(0.15 g次，1/日)減蛋白治療。1個月后復查，尿蛋白變?yōu)?+，血漿白蛋白(37 g/L)回升，尿蛋白/肌酐0.456 g/g。隨訪5年復查尿常規(guī)提示尿蛋白陰性，腎功正常，血漿白蛋白46.8 g/L，尿蛋白/尿肌酐0.1 g/g，三酰甘油0.95 mmol/L，總膽固醇3.45 mmol/L，ApoE 11 mg/dL。患兒發(fā)育情況良好(圖3)。

討 論

LPG是一種以蛋白尿和/或血尿、血脂、血載脂蛋白E水平增高和腎小球內大量脂蛋白栓形成為特征的腎小球疾病，未予早期干預治療可導致進行性腎衰竭[5]。LPG是一種極為罕見的遺傳性腎臟疾病，目前世界范圍內有報道的病例較少，國內有文獻報道1 000例腎活檢中診斷為LPG約1例[6]，LPG多發(fā)于亞洲人，主要是在日本和中國。年齡分布范圍廣，多為青壯年，兒童亦可發(fā)病(最小4歲)，男女比例約2∶1，大部分病例為散發(fā)性，少數為家族性發(fā)病[7]，但有家族性聚集現象。臨床上30% LPG患者表現典型的腎病綜合征，61% LPG患者合并有不同程度貧血，約1/3出血伴有腎功能不全，20%出血高膽固醇血癥，100%有高甘油三酯血癥。目前對于LPG其臨床特點及發(fā)病機制雖尚未達成共識，但脂質代謝起到重要作用[8]。

載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉化與代謝過程，其基因可以調節(jié)許多生物學功能。載脂蛋白E主要存在于乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和部分HDL中ApoE表型具有三個亞型：ApoE2、ApoE3 和ApoE4[9]。目前已在LPG患者中發(fā)現15種不同的ApoE基因變異[2]。ApoE是LDL、CM受體的配體，正常情況下ApoE與LDL受體結合后，進入肝細胞進行分解代謝。但ApoE突變體與LDL 受體結合力明顯降低，導致ApoE游離于血漿中，這是LPG 患者血中三酰甘油和ApoE升高的重要原因[10]。目前國內文獻報道大部分LPG為Tokyo突變型，但也有個別Chengdu突變型報道[11]，但對于不同突變型與臨床表型是否有差異尚缺乏文獻證實。

兒童LPG與原發(fā)性腎病綜合征較難鑒別，LPG多表現為腎病綜合征，兩者血膽固醇和三酰甘油水平均可有明顯增高，但LPG可有載脂蛋白E的顯著升高，且激素和/或免疫抑制劑治療效果欠佳，可作為鑒別要點。脂蛋白腎病應與III型高脂血癥鑒別，III型高脂血癥有皮膚黃色素瘤、動脈粥樣硬化，可作為鑒別要點[12]。此外，應注意與膜增生性腎小球腎炎、糖尿病腎病、腎淀粉樣變性、局灶節(jié)段性腎小球硬化相鑒別。

LPG目前尚無特效治療，成人LPG報道顯示降脂療法[13]、血脂吸附[14]、血漿置換及免疫吸附[15]可延緩疾病進展，以及多種降脂方法組合治療[16]?？偨Y既往報道病例資料，激素聯合免疫抑制劑治療無效后，給予降脂治療，病情可得到一定程度的控制。目前臨床缺乏可廣泛運用于兒童的高效低毒的降脂藥物。降脂藥物種類繁多，阿托伐他汀在兒童/青少年的治療經驗僅限于少數(10～17歲)雜合子型家族性高脂血癥，其推薦起始劑量為10 mg/d，劑量在20 mg/d以上的安全性和有效性尚未在兒童對照研究中進行，尚缺乏該人群生長發(fā)育的安全性資料，且尚未進行阿托伐他汀鈣片用于青春期前或者小于10歲患者人群的對照臨床試驗。非諾貝特、辛伐他汀、氟伐他汀，均無實驗研究用于小于18歲兒童的療效和安全性，因此不能用于兒童。該例患者在使用激素聯合免疫抑制劑后病情反復，而使用苯扎貝特類藥物聯合血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療。隨訪5年，病情明顯緩解，血漿白蛋白水平維持正常水平，尿中微量蛋白，患兒發(fā)育良好，初步說明了降脂治療在兒童LPG中的療效，本病例與既往兒童脂蛋白腎病的報道相比，其特點是首先使用苯扎貝特降脂治療，然后聯合ARB藥物進行尿蛋白的控制，經過長達5年的持續(xù)觀察，患者尿蛋白控制良好，副作用小，費用較低，同時不影響兒童生長發(fā)育。為今后的兒童脂蛋白腎病的治療進行了前瞻性的探索和提供依據。但確切療效有待更多臨床病例證實。苯扎貝特是一種纖酸衍生物，通過激活過氧化物酶體增殖激活受體α，上調脂蛋白脂肪酶(LPL)的表達。同時顯著抑制HCG輔酶A還原酶，活化肝臟蛋白脂肪酶。通過上述作用機制達到降低膽固醇和三酰甘油的作用。對于苯扎貝特治療脂蛋白腎病的研究，一篇綜述提示對于中國人脂蛋白腎病患者，長期使用苯扎貝特是乎可以降低尿蛋白[17]，在1例脂蛋白腎病患者接受苯扎貝特(400 mg/d)治療2年，重復腎活檢提示腎小球囊腔內脂蛋白血栓消失[18]，進一步佐證了苯扎貝特治療脂蛋白腎病的作用。此外，另外一名14歲兒童脂蛋白腎病患者初始接受普羅布考和依那普利治療，但其腎病綜合征狀態(tài)沒有改善。隨后換用苯扎貝特，次年加用阿托伐他汀和纈沙坦，其腎病綜合征開始緩解，再次從側面印證降脂治療聯合血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，特別強調早期強化降脂和RAS聯合治療對LPG具有顯著療效[19]。此外，國外曾報道1例患有脂蛋白腎病的16歲男孩腎移植術后，移植腎出現復發(fā)[20]。近年也有報道，LPG發(fā)展至終末期腎病行腎移植10年隨訪過程中未有復發(fā)的跡象，認為腎移植仍然可以作為繼發(fā)于LPG的終末期腎病患兒一個不錯的選擇[21]，具體療效還有待更多病例的總結。