阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床研究 ?

盧翠萍 詹穎 陳志勇

【摘要】 目的：研究阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床效果。方法：選取2017年2月-2018年2月于筆者所在醫(yī)院確診為晚期難治性三陰性乳腺癌的22例患者作為本次研究對象，所有患者均以阿帕替尼治療。對患者治療效果進行分析。結果：22例患者中，完全緩解4例，部分緩解13例，疾病穩(wěn)定3例，疾病進展2例，客觀有效率為77.27%;不良反應有手足綜合征（27.27%）、蛋白尿（18.18%）、咯血（45.45%）、高血壓（40.91%）、血小板減少（13.64%）、惡心（27.27%）及乏力（27.27%）。結論：晚期難治性三陰性乳腺癌患者以阿帕替尼治療可取得明顯的臨床效果，該藥有助于延長患者生命周期，且患者可以通過減少藥量來控制不良反應程度，安全性系數(shù)較高。

【關鍵詞】 晚期難治性三陰性乳腺癌 阿帕替尼 臨床效果

[Abstract] Objective： To study the clinical efficacy of Apatinib in treatment of advanced refractory triple negative breast cancer. Method： From February 2017 to February 2018， 22 patients with refractory triple negative breast cancer were selected as the study subjects. All patients were treated with Apatinib. The therapeutic effect of the patients was analyzed. Result： Among the 22 patients， 4 cases were complete remission， 13 cases were partial remission， 3 cases were stable disease and 2 cases were progressive disease， the effective rate was 77.27%. Adverse reactions included hand-foot syndrome （27.27%）， proteinuria （18.18%）， hemoptysis （45.45%）， hypertension （40.91%）， thrombocytopenia （13.64%）， nausea （27.27%） and fatigue （27.27%）. Conclusion： Patients with advanced， refractory， triple negative breast cancer can be treated with Apatinib， which can prolong the life cycle of patients and control the degree of adverse reactions by reducing the dosage High Safety Factor.

乳腺癌是臨床上常見的腫瘤類型，主要發(fā)生于乳腺腺上皮組織，在世界范圍內均有著較高的發(fā)病率[1]。目前，乳腺癌已成為威脅女性生命健康的腫瘤之一，是當前社會急需解決的重大公共衛(wèi)生問題。早期乳腺癌并無典型癥狀及體征，但隨著癌細胞的擴散及轉移，可導致肺、肝及腦等人體器官發(fā)生病變，使機體器官組織受到嚴重破壞，甚至危及生命安全。對于早期乳腺癌患者而言，雖然可以通過化療及內分泌治療來降低5年內的復發(fā)率及15年內的死亡率，但仍有部分患者因治療不及時而發(fā)展至晚期，從而導致死亡[2]。三陰性乳腺癌是臨床預后較其他腫瘤類型差的乳腺癌，其生物學行為及臨床病理學特征較為特殊[3]。為尋求能夠改善患者生存質量的有效藥物，本文就阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床效果進行研究，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月-2018年2月于筆者所在醫(yī)院確診為晚期難治性三陰性乳腺癌的22例患者作為本次研究對象。納入標準：（1）根據(jù)病理學檢查結果確診為三陰性乳腺癌;（2）生存期預計為1年以上;（3）ECOG評分不超過2分;（4）均符合阿帕替尼使用要求;（5）原發(fā)腫瘤為浸潤性導管癌，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）均表現(xiàn)為陰性，免疫組織化學核染色體不超過1%;（6）均接受過含紫杉、蒽環(huán)、吉西他濱或卡培他濱等二線以上藥物治療。排除標準：（1）具有口服阿帕替尼禁忌證;（2）患者血壓不可控制;（3）合并精神異常及肝腎功能異常等;（4）治療依從性差?；颊吣挲g30～64歲，平均（46.73±2.16）歲;其中乳腺癌術后復發(fā)14例，局部晚期乳腺癌8例。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準?；颊呒捌浼覍倬鶎Ρ敬窝芯肯碛兄闄啵彝鈪⑴c。

1.2 方法

所有患者均以阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，產(chǎn)品規(guī)格：0.25 g/片）治療，500 mg/次，1次/d，于餐后30 min服用。本次所有患者中，有11例單用阿帕替尼治療，5例聯(lián)合培美曲塞二鈉（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20080177）治療，3例聯(lián)合長春瑞濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20093078]治療，另有3例聯(lián)合其他化療治療。在阿帕替尼使用期間應密切觀察患者不良反應發(fā)生情況，根據(jù)患者用藥期間的不良反應程度來適當減少藥量，使患者能夠耐受治療。所有患者均持續(xù)治療4個月，并隨訪8個月，治療2個月后進行療效評價及不良反應評價。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察所有患者治療期間不良反應發(fā)生情況，包括手足綜合征、高血壓、血小板減少、蛋白尿、咯血、惡心及乏力等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）標準對不良反應程度進行分級，分為0～Ⅳ度。療效評價標準：根據(jù)實體腫瘤反應評價標準1.1（RECIST 1.1）對臨床效果進行評價，完全緩解：目標病灶消失，或與治療前比較目標病灶半徑總和減少>70%;部分緩解：與治療前比較目標病灶半徑總和減少30%～70%;疾病穩(wěn)定：目標半徑總和最小值既達不到部分緩解標準，也未出現(xiàn)疾病進展;疾病進展：目標病灶半徑總和增加20%以上?？陀^有效率=（完全緩解+部分緩解）/例數(shù)×100%[4]。

1.4 統(tǒng)計學處理

此次研究所得研究數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床效果

22例患者中，有4例完全緩解，13例部分緩解，客觀有效率為77.27%，見表1。

2.2 患者不良反應發(fā)生情況

患者用藥期間最常見的不良反應為咯血（45.45%）、高血壓（40.91%）、手足綜合征（27.27%）、惡心（27.27%）及乏力（27.27%），見表2。

3 討論

三陰性乳腺癌是指癌細胞組織化學檢驗結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌，其惡性程度及轉移風險較其他乳腺癌病理學類型高，預后相對較差[5]。三陰性乳腺癌癌細胞若向內臟、骨及腦等機體組織轉移，患者生存時間將明顯縮短。大部分晚期三陰性乳腺癌患者往往對多種化療藥物如鉑類、依托泊苷等產(chǎn)生耐藥性，患者短時間內即可出現(xiàn)疾病進展，因此稱為難治性乳腺癌[6]。目前針對晚期難治性三陰性乳腺癌主要采取靶向治療的方式。

阿帕替尼是一種治療惡性腫瘤的靶向藥物，屬于血管內皮生長因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑，具有較高的人體生物利用度[7]。阿帕替尼于2014年在中國批準上市，是我國自主生產(chǎn)的抗腫瘤新藥，并且首次應用于晚期胃癌的臨床治療中，通過不斷的臨床實驗，阿帕替尼在多種腫瘤的臨床治療中的應用越來越廣泛，且獲得顯著的臨床效果。阿帕替尼能夠對血管內皮生長因子受體-2酪氨酸激酶產(chǎn)生抑制作用，阻礙血管內皮生長因子與其受體結合產(chǎn)生的信號傳導，使腫瘤血管的生成受到抑制，進而導致腫瘤因缺氧、缺血及缺營養(yǎng)而壞死，從而達到治療疾病的目的[8]。阿帕替尼主要用于晚期腫瘤的治療，晚期三陰性乳腺癌患者進行多個周期的化療之后，無法再次進行手術，患者出現(xiàn)疾病進展，此時患者使用阿帕替尼治療，可以有效延長其生存期，該藥適用于至少接受過2次化療以后進展的患者。本研究22例患者均完成4個月的治療，無因其他原因造成的死亡，所有患者完成2個月的治療后，完全緩解4例，部分緩解13例，疾病穩(wěn)定3例，疾病進展2例，客觀有效率為77.27%，由此提示阿帕替尼在晚期難治性三陰性乳腺癌近期治療中具有明顯的優(yōu)勢。阿帕替尼雖具有良好的治療效果，但其引起的不良反應不可忽視。該藥常見不良反應主要有血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、出血以及腸胃道反應等，其中發(fā)生率最高的不良反應為消化道出血及高血壓，當患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度消化道出血及高血壓癥狀時，則應立即減少藥量或停止用藥[9-10]。本次研究中，手足綜合征、蛋白尿、咯血、高血壓、血小板減少、惡心、乏力等不良反應發(fā)生率分別為27.27%、18.18%、45.45%、40.91%、13.64%、27.27%、27.27%，上述不良反應程度基本為Ⅰ或Ⅱ度，臨床可以通過減少藥量來控制不良反應程度，且阿帕替尼的藥物作用也不會因藥量的減少而降低，適合晚期難治性三陰性乳腺癌患者長期服用，對于耐受度較差者也具有一定的安全性[11-12]。

綜上所述，阿帕替尼是一種具有明顯優(yōu)勢的抗腫瘤藥物，在晚期難治性三陰性乳腺癌臨床治療中具有顯著的療效，患者通過服用該藥可獲得一定的生存機會，延長其生命周期，且不良反應程度可以有效控制，安全系數(shù)高。

參考文獻

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（收稿日期：2019-12-09） （本文編輯：馬竹君）