托珠單抗在新冠肺炎的合理使用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

梁虹藝，萬(wàn)寧，林偉斌，季波,2

(1.南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010； 2.軍隊(duì)支援湖北醫(yī)療隊(duì)藥學(xué)人員，湖北 武漢 430000)

2020年3月3日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，新增了免疫治療方案：“對(duì)于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢查IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療”[1]。托珠單抗是羅氏制藥2005年上市的產(chǎn)品，其說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證是用于治療對(duì)改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療應(yīng)答不足的中到重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者[2]，此次超說(shuō)明書(shū)用藥用于重癥新冠肺炎(COVID-19)患者，重災(zāi)區(qū)武漢正在進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)。托珠單抗作為免疫抑制藥，其用于新冠重癥肺炎患者的作用機(jī)制和藥學(xué)監(jiān)護(hù)值得關(guān)注。

1 新冠重癥肺炎患者的免疫學(xué)特征

新冠重癥肺炎患者常伴有持續(xù)發(fā)熱且呼吸困難，肺部CT顯示大片白色，逐漸發(fā)展為多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)及急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，這些變化可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)有關(guān)。細(xì)胞因子是一組由細(xì)胞分泌的一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，通過(guò)結(jié)合受體，根據(jù)細(xì)胞因子和靶細(xì)胞的不同而引發(fā)多種免疫應(yīng)答[3]。細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞介素(interleukins，IL)、干擾素(interferons，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor ，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factors，CSF)、趨化因子(chemokines)等。當(dāng)患者因?yàn)楦腥?、藥物或某些疾病引起的免疫系統(tǒng)過(guò)渡激活，此時(shí)患者體內(nèi)IL-6、IL-10、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)等為主的炎性因子大量升高，從而導(dǎo)致全身性嚴(yán)重反應(yīng)，如MOF甚至死亡，稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴[4]。中國(guó)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)對(duì)33例COVID-19 ICU患者和非ICU患者的多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒通過(guò)刺突蛋白識(shí)別血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2感染機(jī)體后，大量復(fù)制[5]，從而迅速激活CD4+T細(xì)胞，使之增殖分化為T(mén)h1細(xì)胞(CD4陽(yáng)性細(xì)胞)，并分泌IL-6、γ干擾素和GM-CSF等促炎性細(xì)胞因子。其中，GM-CSF又可激活單核細(xì)胞進(jìn)一步釋放IL-6和其他因子，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成，使患者病情發(fā)展為ARDS、MOF甚至死亡。在近期的研究中也發(fā)現(xiàn)，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要環(huán)節(jié)[6]。因此，阻斷IL-6等主要炎癥因子升高的免疫療法，是新冠重癥肺炎患者治療的新策略。

2 IL-6受體及其拮抗劑托珠單抗簡(jiǎn)介

IL-6 受體分為膜結(jié)合型和可溶型2 種。在經(jīng)典的信號(hào)通路中，IL-6 與其膜結(jié)合受體(mIL-6R)結(jié)合形成復(fù)合物，再與信號(hào)傳導(dǎo)子-糖蛋白(gp-130)結(jié)合，引起下游反應(yīng)，如抗炎作用，該通路僅限于這類(lèi)表達(dá)mIL-6R的細(xì)胞中; 在反式信號(hào)通路中，IL-6與可溶性受體sIL-6R和gp-130形成復(fù)合物，引起信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，該通路引起的反應(yīng)即使在膜結(jié)合型IL-6R不存在的細(xì)胞中也會(huì)發(fā)生，且該通路有致炎作用[7]。

托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體，可特異性結(jié)合可溶性和與膜結(jié)合的IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制sIL-6R和mIL-6R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)[2]。與小鼠衍生物或小鼠人嵌體相比，托珠單抗具有人源性，可降低抗原性，進(jìn)一步延長(zhǎng)半衰期，減少抗抗體形成[8]。一般用法為成人推薦劑量是8 mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與甲氨蝶呤或其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)用。2歲及2歲以上兒童，體重小于30 kg者，1次12 mg/kg，每2周1次；體重大于或等于30 kg者，1次8 mg/kg，每2周1次[2]。輕中度腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量，無(wú)重度腎功能損害患者的研究資料。該藥FDA妊娠分級(jí)C級(jí)，哺乳期分級(jí)L3級(jí)?？赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)屏障，因此妊娠期婦女除非明確需要，否則不應(yīng)使用。該藥在消化系統(tǒng)中快速降解，可隨乳汁排泄，但未見(jiàn)有哺乳期婦女使用本藥后乳兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。其半衰期很長(zhǎng)，靜脈注射后通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)行雙相清除，總清除率呈濃度依賴性，穩(wěn)態(tài)下類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者每4周給藥1次4 mg/kg劑量時(shí)的半衰期是11 d，8 mg/kg劑量時(shí)的半衰期是13 d，重復(fù)給藥耐受良好[2]。

2005年4月，托珠單抗首次被允許應(yīng)用在Castleman 疾病，后來(lái)被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲以上青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎[9]，以及治療嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T)引起的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)[10]。在日本被批準(zhǔn)用于治療成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在美國(guó)和新西蘭被批準(zhǔn)用于巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎[11]。近年來(lái)也有研究顯示，托珠單抗在治療大動(dòng)脈炎取得較為滿意的療效[12]。2013年托珠單抗在中國(guó)上市，是目前唯一在中國(guó)應(yīng)用的IL-6相關(guān)拮抗劑藥物[13]。

3 托珠單抗治療新冠重癥肺炎患者的臨床試驗(yàn)流程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 流程

目前武漢地區(qū)14家醫(yī)院開(kāi)展托珠單抗治療新冠重癥肺炎患者的多中心臨床試驗(yàn)(注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000029765)，截止至3月24日22:30，使用托珠單抗人數(shù)509人。具體使用流程如下： 1.評(píng)估是否符合入組條件：⑴入組標(biāo)準(zhǔn)：①確診新型冠狀病毒肺炎的普通型COVID-19(含重癥高危因素)、重型患者；②年齡18～85周歲；③IL-6升高(建議羅氏化學(xué)發(fā)光法檢測(cè))。普通型COVID-19(含重癥高危因素)指普通型合并雙肺多發(fā)病變,或肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%者。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)患者；②孕婦或哺乳期的女性；③ALT/AST>5倍ULN，中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，血小板小于50×109/L；④明確診斷有風(fēng)濕免疫相關(guān)疾?。虎蓍L(zhǎng)期口服抗排異藥物或者免疫調(diào)節(jié)藥物；⑥對(duì)托珠單抗或任何輔料發(fā)生超敏反應(yīng)者；⑦活動(dòng)性肺結(jié)核患者、合并有明確的細(xì)菌感染和真菌感染患者；⑧器官移植患者；⑨精神障礙患者。2.患者簽署知情同意書(shū)；3.給藥方案[1]：首次劑量4～8 mg/kg，推薦劑量400 mg，加入生理鹽水100 mL，輸注時(shí)間大于1 h。對(duì)于發(fā)熱患者，首劑應(yīng)用后24 h內(nèi)如果仍有發(fā)熱，可在12 h后追加應(yīng)用1次(劑量同前)，累計(jì)給藥次數(shù)最多為2次，單次最大劑量不超過(guò)800 mg。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 制定總體監(jiān)護(hù)策略 根據(jù)其說(shuō)明書(shū)[2]，托珠單抗的不良反應(yīng)如表1所示。制定總體監(jiān)護(hù)策略，注意監(jiān)護(hù)患者血常規(guī)、肝功能、血壓、血脂等指標(biāo)。

3.2.2 肝功能監(jiān)護(hù) 托珠單抗的不良反應(yīng)主要為肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血脂異常、感染及白細(xì)胞數(shù)下降，大多可耐受，嚴(yán)重不良反應(yīng)少[14]。但英國(guó)和加拿大近期均發(fā)布了托珠單抗引起嚴(yán)重肝損傷的警示[15-16]， 甚至出現(xiàn)需肝移植的病例。 提示患者使用托珠單抗后，必須重視肝功能的監(jiān)護(hù)。若發(fā)現(xiàn)患者如出現(xiàn)食欲不振、惡心和嘔吐、疲勞、瘙癢、尿色深、皮膚和眼睛發(fā)黃、腹部腫脹和/或右上腹部疼痛，應(yīng)警惕可能是托珠單抗藥物性肝損傷。若出現(xiàn)肝氨基轉(zhuǎn)移酶異常(正常值上限的1～3倍，不包括1倍)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)，可將托珠單抗的劑量減至4 mg/kg；若肝氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高至3倍以上，應(yīng)停用。

表1 托珠單抗的不良反應(yīng)Table 1 Adverse reactions of tocilizumab

3.2.3 感染指標(biāo)監(jiān)護(hù) 托珠單抗治療過(guò)程中，大部分不良事件是輕微或中度的，感染是需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，嚴(yán)重感染的發(fā)生可能與患者高齡、合并肺部疾病、使用糖皮質(zhì)激素的劑量和日常活動(dòng)能力下降有關(guān)[17-19]。提示需密切監(jiān)護(hù)患者體溫、白細(xì)胞、中粒比、PCT、CRP等反映患者感染的指標(biāo)。

3.2.4 輸液反應(yīng)監(jiān)護(hù) 文獻(xiàn)報(bào)道托珠單抗組和安慰劑組輸液反應(yīng)發(fā)生率分別為16%和5%[20]，表現(xiàn)為過(guò)敏或超敏反應(yīng)，血壓升高等。提示護(hù)士輸注前需測(cè)量患者體溫、血壓，輸注過(guò)程中每30 min 監(jiān)測(cè)血壓和體溫，若體溫>37.5 ℃ 或血壓≥140/90 mmHg 要及時(shí)報(bào)告醫(yī)生；密切觀察患者有無(wú)出現(xiàn)畏寒、頭痛、皮膚瘙癢、皮疹、風(fēng)疹、呼吸困難等過(guò)敏或超敏反應(yīng)，以保證患者出現(xiàn)不良反應(yīng)能及時(shí)、有效地處理[21]。輕度的過(guò)敏反應(yīng)，如畏寒、頭痛、蕁麻疹、皮疹，予減慢輸注速度，一般情況癥狀會(huì)逐漸緩解。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)(如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、呼吸困難等)立即停止輸液，保持氣道通暢、吸氧、皮下注射腎上腺素，常規(guī)靜脈注射糖皮質(zhì)激素[22]。

3.2.5 消化道反應(yīng)監(jiān)護(hù) 已有托珠單抗治療的患者發(fā)生憩室炎的并發(fā)癥憩室穿孔事件的報(bào)道[2]，因此對(duì)于既往有消化道潰瘍或憩室炎病史的患者應(yīng)慎用托珠單抗。此點(diǎn)也可提示，長(zhǎng)期服用阿司匹林或氯吡格雷且同時(shí)使用激素的患者，再使用托珠單抗時(shí)，需監(jiān)護(hù)患者凝血指標(biāo)，有無(wú)牙齦出血、便血、腹痛等癥狀。

3.2.6 疼痛反應(yīng)監(jiān)護(hù) 疼痛反應(yīng)常表現(xiàn)在輸注托珠單抗后出現(xiàn)背部、頸部、上腹部痛[23]及非風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛等情況[24]，推測(cè)的可能機(jī)制輸注托珠單抗后，其血藥濃度尚未達(dá)到穩(wěn)定的治療水平，致使IL-6依然可以通過(guò)與其可溶性受體的結(jié)合而發(fā)揮促炎作用，甚至可能通過(guò)復(fù)雜的細(xì)胞因子信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞因子失衡、IL-6水平進(jìn)一步升高，從而誘導(dǎo)疼痛反應(yīng)產(chǎn)生[23]。提示在輸注完托珠單抗后，注意監(jiān)護(hù)患者有無(wú)身體部位疼痛不適，且依然監(jiān)測(cè)IL-6水平。

3.2.7 藥物相互作用監(jiān)護(hù) 由于IL-6可降低多種CYP450同工酶(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的mRNA表達(dá)水平，而使用托珠單抗治療的患者，可抑制IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，使CYP450活性增加，導(dǎo)致CYP450底物藥物的代謝增加[2]。而由于托珠單抗的消除半衰期很長(zhǎng)，因此，在停止治療后，其對(duì)CYP450酶活性的作用可能持續(xù)數(shù)周。提示對(duì)治療指數(shù)窄、需進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整的CYP450底物如茶堿、華法林、環(huán)孢素等進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。因血脂異常是托珠單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)，而阿托伐他汀、辛伐他汀是CYP3A4的底物，提示對(duì)于使用托珠單抗后需要降血脂的患者，或是曾長(zhǎng)期使用阿托伐他汀、辛伐他汀的患者，可以選用90%原形代謝、無(wú)CYP3A4引起藥物相互作用的瑞舒伐他汀，同時(shí)監(jiān)測(cè)血脂水平。而長(zhǎng)期使用鈣通道阻滯劑降壓的高血壓患者，需進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)；長(zhǎng)期使用格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲的糖尿病患者，需進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。因奧美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物，所以對(duì)于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的患者，可以選用H2受體拮抗劑或受CYP2C19影響最小的雷貝拉唑。

3.3 監(jiān)護(hù)實(shí)例

患者女，70歲，因發(fā)熱、咳嗽1月余，呼吸困難1周，意識(shí)不清10 min于2020年3月18日轉(zhuǎn)入武漢某新建醫(yī)院。患者于1月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣喘癥狀，伴畏寒無(wú)寒戰(zhàn)，伴咳嗽、氣喘、乏力、心慌，及全身肌肉疼痛不適。無(wú)咯血、惡心、嘔吐等不適。CT發(fā)現(xiàn)“雙肺陰影”，新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，予抗炎、抗病毒治療后喘累緩解，體溫正常。1周前血氧飽和度降到50%，核酸陰性，胸部CT示兩肺散在斑片狀模糊影，較之前明顯增大，給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸、抗病毒、激素、丙球等治療后，患者癥狀無(wú)緩解，仍病情危重，并出現(xiàn)意識(shí)不清、呼之不應(yīng)，遂轉(zhuǎn)至該院。入院當(dāng)天，患者體溫36.2 ℃，呼吸34次/分，心率140次/分，淋巴細(xì)胞0.4×109/L，PCT<0.05 ng/mL，IL-6 29.99 pg/mL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶17 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶15.6 U/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶45.3 U/L。予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸、抗病毒、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡，并予托珠單抗400 mg+100 mL 0.9%NaCl注射液避光輸注1 h治療。輸注托珠單抗期間，患者無(wú)輸液反應(yīng)，無(wú)疼痛不適。第2天復(fù)查IL-6 21.72 pg/mL，第4日復(fù)查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12.9 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14.2 U/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶37.6 U/L。經(jīng)積極治療后，患者病情逐漸穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)，于4月2日出院?；颊咦≡浩陂g，未見(jiàn)有托珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

托珠單抗治療新冠重癥肺炎患者的機(jī)制是基于IL-6可能是COVID-19引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要因素，拮抗IL-6受體，是逆轉(zhuǎn)危重癥患者病情的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。托珠單抗的療效如何，需要多中心試驗(yàn)結(jié)果。在臨床使用時(shí)，需關(guān)注其引起肝功能異常、血脂異常、輸液反應(yīng)、疼痛，誘發(fā)感染等不良反應(yīng)，注意藥物相互作用，進(jìn)一步做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。