難治性癲癇的中醫(yī)用藥規(guī)律研究

尹蓮君,薛道金,黃濤,孟錦園1,,羅媛

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 廣東 廣州 510370； 3.成縣人民醫(yī)院,陜西 隴南 742500)

癲癇是一種以腦神經(jīng)元異常放電為主要特點(diǎn)的慢性腦部疾病，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)、意識(shí)及精神等障礙[1]。據(jù)WHO估計(jì)，全球大約有5千萬(wàn)癲癇患者，且呈持續(xù)上升趨勢(shì)。癲癇患者的死亡危險(xiǎn)性是一般人群的2～3倍，癲癇發(fā)作帶給個(gè)人、家庭和社會(huì)嚴(yán)重的負(fù)面影響。目前西醫(yī)主要以抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)以及手術(shù)治療為主，大部分的癲癇患者經(jīng)過(guò)規(guī)范治療可得到有效控制，但有許多癲癇患者盡管經(jīng)過(guò)規(guī)范、足量的AEDs、手術(shù)病灶切除等在內(nèi)的所有抗癲癇方案治療后仍反復(fù)發(fā)作，最終發(fā)展為難治性癲癇(intractable epilepsy，IE)。反復(fù)的癲癇發(fā)作加大了患者的死亡率，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]，對(duì)IE的治療已成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師研究的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。

癲癇癥狀的頻繁發(fā)作、多種抗癲癇藥物的長(zhǎng)期聯(lián)合使用、AEDs耐藥性的產(chǎn)生，均給患者帶來(lái)巨大痛苦。因此，進(jìn)一步挖掘、梳理新的治療方法至關(guān)重要。中醫(yī)藥治療癲癇歷史悠久，療效確切，有眾多有效方劑傳用至今，但資料繁雜，缺乏系統(tǒng)總結(jié)以及核心藥物提煉。筆者采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)《中華醫(yī)典》中難治性癲癇的中藥處方進(jìn)行整理，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法提煉核心藥物，發(fā)掘潛在新方，旨在為傳承歷代醫(yī)家治療該病經(jīng)驗(yàn)提供更為客觀的數(shù)據(jù)依據(jù)，為臨床治療該病提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

本研究以《中華醫(yī)典》(第五版)為數(shù)據(jù)來(lái)源，以“癲癇”“癇”“羊癇風(fēng)”“羊癲瘋”“癲疾”等為檢索關(guān)鍵詞，檢索出與“癲癇”相關(guān)的參考文獻(xiàn)共計(jì)583條，在此文獻(xiàn)上基礎(chǔ)上進(jìn)行篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)代臨床對(duì)于難治癲癇的定義為頻繁的癲癇發(fā)作，3～4次/月；應(yīng)用AEDs正規(guī)治療且藥物的血藥濃度達(dá)有效范圍，2年仍不能控制發(fā)作，且無(wú)進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者[3]。中醫(yī)學(xué)多以癥狀定義，歸屬于“癇病”范疇，醫(yī)案錄入時(shí)選擇反復(fù)多次癲癇發(fā)作之病案，臨床癥狀描述符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中“癇病”論述。方劑主治作用明確用于治療癲癇疾病者，或主治癥狀與癲癇癥狀無(wú)異者的方劑;所錄入方劑均內(nèi)服方劑，藥物組成詳細(xì)，療效確切。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)排除外用方劑及少數(shù)民族醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)，如蒙醫(yī)、藏醫(yī)、壯醫(yī)等。(2)藥物組成不詳，方名與“癇證”相關(guān)但主癥與癲癇不相符合者。(3)相同方劑只錄最早出處，醫(yī)案中多次復(fù)診的病案，選療效最佳處方錄入。

1.4 方劑核對(duì)及錄入

根據(jù)上述選擇標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑181首，將所得方劑通過(guò)中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供)臨床采集版面錄入，數(shù)據(jù)錄入由雙人雙機(jī)獨(dú)立執(zhí)行，并由雙人共同負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。中藥名校準(zhǔn)參考《中國(guó)藥典》(2015版)，確保方劑分析準(zhǔn)確，例如：“辰砂”“丹砂”統(tǒng)一為“朱砂”;“法夏”“制半夏”統(tǒng)一為“半夏”;方劑中未注明炮制方法的藥物，如甘草、石膏則按生者計(jì)，以避免藥物頻次降低而影響藥物之間的關(guān)聯(lián)性。

1.5 觀察指標(biāo)

通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”及“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”功能，對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物的四氣五味、歸經(jīng)、頻次、組合關(guān)聯(lián)、熵聚類(lèi)等分析。

2 分析結(jié)果

2.1 藥物性味及歸經(jīng)

通過(guò)平臺(tái)“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)藥物四氣五味及藥物歸經(jīng)，結(jié)果顯示藥物性味多以寒溫并用、辛甘并舉，藥物歸經(jīng)多歸于心、脾、肺、肝經(jīng)。見(jiàn)表1。

表1 藥物性味及歸經(jīng)Table 1 Medicinal flavors and meridian tropism

2.2 藥物頻次分析

在統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)中，選擇方劑統(tǒng)計(jì)，在 “中醫(yī)疾病”欄中輸入“癇證”，調(diào)取所有的癇證方劑，對(duì)用藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，頻次≥20的如表2。

表2 藥物頻次Table 2 Frequency of medication

2.3 組方規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，運(yùn)用軟件中“數(shù)據(jù)分析”功能，設(shè)定合適的支持度及置信度，由于置信度及支持度過(guò)高時(shí)出現(xiàn)結(jié)果很少，故本研究設(shè)置支持度為15，置信度為0.75，經(jīng)過(guò)運(yùn)算，得出相應(yīng)結(jié)果，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。將出現(xiàn)組方規(guī)律中頻率≥20的列表(表3)，關(guān)聯(lián)規(guī)則展示見(jiàn)表4，網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖1。

表3 藥物組合模式(支持度15，置信度0.75)
Table3Drug combination mode (support 15,confidence 0.75)

藥物模式 出現(xiàn)頻率半夏, 膽南星26人參, 遠(yuǎn)志24遠(yuǎn)志, 石菖蒲23半夏, 人參22人參, 茯神22人參, 石菖蒲20人參, 甘草20人參, 白術(shù)20遠(yuǎn)志, 茯神20石菖蒲, 茯神20

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵聚類(lèi)新方分析

基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法演變出潛在新方，在“新方分析”板塊中，設(shè)定合適的相關(guān)度及懲戒度(相關(guān)度為7，懲罰度為2)，在此核心組合的基礎(chǔ)上，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，演變提取新方組合。見(jiàn)表5。

表4 藥物關(guān)聯(lián)型分析(支持度15，置信度0.75))
Table4Drug-related analysis (support 15,confidence 0.75)

序號(hào)規(guī)則置信度1細(xì)辛 -> 人參 0.8752膽南星, 附子 -> 半夏 0.8235294123川芎 -> 人參0.81254半夏, 白術(shù) -> 人參0.7777777785白術(shù) -> 人參0.7692307696半夏, 附子 -> 膽南星0.7368421057天麻 -> 膽南星0.714285714

膽南星附子半夏白術(shù)人參茯神石菖蒲甘草遠(yuǎn)志

圖1藥物之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示

Figure1Networked display of drug association

表5 核心組合及新方演變Table 5 Core combination and new development

3 討論

難治性癲癇屬于中醫(yī)“癇證”“癲疾”范疇，較普通癲癇而言，具有發(fā)作頻率高、藥物難以控制等特點(diǎn)，故在治法、遣方用藥上略有不同。難治性癲癇病情遷延，病勢(shì)反復(fù)，癥候多以本虛為主，常表現(xiàn)為肝腎、心脾多臟虧虛[5]，治療上多補(bǔ)虛為主，輔以化痰熄風(fēng)定癇。普通癲癇癥候則多以標(biāo)實(shí)為主，以痰、火、風(fēng)、瘀為之標(biāo)，治法上多以滌痰開(kāi)竅，瀉熱平肝為主。

藥物歸經(jīng)分析：藥物歸經(jīng)前3位的分別為心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)，中醫(yī)理論認(rèn)為“心主神明”，《靈樞·邪客》云“心者，五臟六腑之大主，精神之舍也”，張介賓《類(lèi)經(jīng)·藏象類(lèi)》曰“神藏于心,而凡情志之屬,惟心所統(tǒng),是為吾身之全神也”。癲癇發(fā)病之際，多猝然昏撲，不省人事，在用藥方面多選用開(kāi)竅醒神之品，而開(kāi)竅藥大多都?xì)w屬于心經(jīng)及脾經(jīng)，亦可相互印證[6]?！疤怠笔前B證最主要的病理產(chǎn)物，元·朱震亨《丹溪心法·癇》則認(rèn)為癲癇發(fā)病“無(wú)非痰癇壅塞，迷閉孔竅”，從而引發(fā)此病，而歸屬肺經(jīng)之品都有理氣化痰之功。

藥物頻次分析：藥物使用頻次前10位分別為人參(60)、半夏(57)、膽南星(44)、遠(yuǎn)志(44)、朱砂(43)、茯神(43)、甘草(40)、石菖蒲(38)、龍齒(36)、茯苓(33)。功效分類(lèi)主要為補(bǔ)虛藥、化痰開(kāi)竅藥、平肝熄風(fēng)藥，這與癇病氣血虛弱、頑痰閉阻的核心病機(jī)相符[7]。藥對(duì)頻次居前的為半夏-膽南星(26次)，人參-遠(yuǎn)志(24次)，遠(yuǎn)志-石菖蒲(23次)。在藥物關(guān)聯(lián)方面進(jìn)行分析，細(xì)辛≥人參(置信度0.875)、膽南星，附子≥半夏(置信度0.823)，川芎≥人參(置信度0.812),半夏、白術(shù)≥人參(置信度0.778)，從以上藥物分布可看出，難治性癲癇的治療，多責(zé)之本虛、痰濁及肝風(fēng)。

從虛辨治：癇證之虛，既有先天稟賦之因，又與后天病勢(shì)纏綿、氣血耗散相關(guān)。所謂“病從胎氣而得之”，責(zé)之胎兒在母體時(shí)，因母體虛弱，精傷腎虧，或過(guò)度勞累或突受驚恐而致胎氣受損，先天稟賦不足發(fā)為本病，后天因素則多因患病之后，治療不當(dāng)，反復(fù)發(fā)作，久病臟腑俱虛，而成頑疾。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，二者相互影響，由虛而病、因病致虛是造成反復(fù)發(fā)作、經(jīng)久難愈的原因。名老中醫(yī)程為平[8]教授提出髓?？仗?，腦神失用而致癇，提出癇證要注重益精填髓，養(yǎng)血益腦，更提出“補(bǔ)虛斷癇”的理論。故而，從虛論治，乃是治病求本之法，是癇之重癥的突破口，本研究總結(jié)歷代難治性癲癇用藥規(guī)律，在藥物頻次統(tǒng)計(jì)中，出現(xiàn)頻次最高者為人參，亦有遠(yuǎn)志、甘草、當(dāng)歸等補(bǔ)養(yǎng)之藥。人參有大補(bǔ)元?dú)?，安神益智之功效。隨著臨床藥理學(xué)的深入發(fā)展越來(lái)越多研究證實(shí)人參單藥及復(fù)方制劑對(duì)治療癲癇確有療效，Suleymanova等[9]給癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)終止后30min的患者注射人參苷提取物，以頭顱磁共振成像(MRI)為評(píng)價(jià)工具，發(fā)現(xiàn)人參苷提取物對(duì)SE患者海馬具有保護(hù)作用。而甘草、遠(yuǎn)志也經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)癲癇大鼠海馬有保護(hù)作用[10-11]，且能延緩肌陣攣發(fā)作頻率，改善認(rèn)知功能。

從痰辨治：痰濁致癇是癲癇發(fā)作的重要病因，也是癇證的病理產(chǎn)物，古代更有無(wú)痰不作癇之說(shuō)，《活幼口議》云：“善治驚癇者,化其痰,和其氣”。在發(fā)作期，痰濁上浮，氣機(jī)逆亂，蒙閉清竅，故運(yùn)用化痰開(kāi)竅、熄風(fēng)止痙乃是癲癇治療之大法，臨證治療時(shí)，在化痰定癇大法上，再根據(jù)病情而隨證加減。

從肝風(fēng)辨治：癲癇發(fā)作時(shí)，氣機(jī)逆亂，多表現(xiàn)為肢體抽動(dòng)，角弓反張，頸項(xiàng)強(qiáng)直等，此類(lèi)癥狀皆屬于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之象?！端貑?wèn)·至真要大論》中有云:“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”“諸暴強(qiáng)直,皆屬于風(fēng)”，歷代醫(yī)家在癲癇的治療上多喜用平肝熄風(fēng)之品，且尤其注重調(diào)暢肝氣以及顧護(hù)脾胃。從筆者數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果來(lái)看，難治性癲癇的用藥非常重視蟲(chóng)類(lèi)藥、礦物類(lèi)藥的使用，并同時(shí)配伍使用健脾養(yǎng)胃之品，一方面可制約毒性，一方面也體現(xiàn)了“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”之理，以調(diào)暢脾氣從而達(dá)到平肝熄風(fēng)之功效。

癇癥之為病，心腦神機(jī)受損為本，伏邪引動(dòng)、臟腑功能失調(diào)為標(biāo)。治療上以補(bǔ)虛泄實(shí)為總則，強(qiáng)調(diào)辨證論治，根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的藥物頻次、藥對(duì)組合、方劑關(guān)聯(lián)等規(guī)律，總結(jié)出難治性癲癇的中醫(yī)治療應(yīng)以補(bǔ)虛為主，化痰開(kāi)竅、平肝熄風(fēng)為輔，所謂“正足邪自去，邪去正自安”亦是此理。難治性癲癇反復(fù)發(fā)作、病勢(shì)纏綿的特殊性，故治療上特別強(qiáng)調(diào)固護(hù)正氣，扶正以祛邪，久病、怪病多由痰作祟，“痰”既是致病之邪，也是病理產(chǎn)物，故古人治癇多用半夏、南星等化痰之品。癲癇發(fā)作，多見(jiàn)肢體抽動(dòng)，角弓反張之癥，輔以平肝熄風(fēng)之藥，既符合病癥結(jié)合之特點(diǎn)，也體現(xiàn)治病求本的思想。

新方分析：本文通過(guò)關(guān)聯(lián)分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法，對(duì)難治性癲癇的核心藥物進(jìn)行分析，得出12條新方組合。形成的新方配伍，總體上也符合補(bǔ)虛化痰、平肝熄風(fēng)的治療規(guī)律，但又各自有所側(cè)重，也提示在臨床使用時(shí)，應(yīng)隨證分治，不可拘泥。新方為理論計(jì)算推導(dǎo)所得，并未臨床應(yīng)用驗(yàn)證，故實(shí)際應(yīng)用中還需要進(jìn)一步評(píng)判及研究。

通過(guò)上述數(shù)據(jù)分析可知，難治性癲癇的中醫(yī)治法主要為補(bǔ)虛化痰、平肝熄風(fēng)為主，配伍以人參-半夏(補(bǔ)虛-化痰)組合為中心。臨證使用時(shí)，可根據(jù)高頻藥物的功效分類(lèi)選擇加減組合。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)在方劑數(shù)據(jù)挖掘中的科學(xué)性及實(shí)用性已得到普遍共識(shí)，值得推廣，有學(xué)者[12]通過(guò)該平臺(tái)對(duì)癲癇中醫(yī)治療進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，其結(jié)果顯示“邪毒致癇”是癇證的主要致病因素，強(qiáng)調(diào)祛邪解毒治療癲癇，與本文補(bǔ)虛治癇有所不同，這種差異考慮為癇證之病程及嚴(yán)重程度不同相關(guān)，故而在治療上有攻實(shí)與扶正之側(cè)重。