腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度監(jiān)測與臨床療效分析

［鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院） 腎臟風(fēng)濕科，河南 鄭州 450000］

腎病綜合征（nephrotic syndrome,NS）系指由多種原因所致腎小球通透性增加導(dǎo)致大量白蛋白從尿中丟失，以大量蛋白尿、低蛋白血癥以及高脂血癥等為臨床特征的一組證候群，激素抵抗以及激素依賴型NS 是目前臨床上較為棘手的問題，對此專家建議予激素聯(lián)合免疫抑制劑或單用免疫抑制劑進行治療［1］。他克莫司作為一種新型強效免疫抑制劑，其可抑制抗宿主反應(yīng)以及遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，在NS 患兒治療中有明確療效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司存在治療窗窄、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)個體差異較大等特點，因而臨床應(yīng)用中需嚴密監(jiān)測其血藥濃度［2-3］。目前關(guān)于NS 患者他克莫司血藥濃度監(jiān)測與臨床療效關(guān)系的研究有所涉及，但尚缺乏統(tǒng)一定論，為此本文以入選的60 例NS 患兒為對象，分析NS 患兒他克莫司血藥濃度監(jiān)測與臨床療效的關(guān)系，旨在為NS 患兒他克莫司最佳治療濃度的確定提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2015 年1 月至2019 年1 月本院兒科收治的60 例NS 患兒為研究對象。納入標準：符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的關(guān)于NS 的診斷標準［4］；患兒家屬簽署知情同意書，獲得本院倫理委員會批準；年齡＜18 歲；無他克莫司治療禁忌證；在他克莫司治療前接受糖皮質(zhì)激素治療時間不短于3 個月。排除標準：合并有腹瀉及感染；合并有重要臟器功能障礙；過敏體質(zhì)。60 例NS 患者，男35 例，女2 例；年齡3～12 歲，平均（9.06±1.05）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 他克莫司治療及濃度監(jiān)測 入組患兒均給予四聯(lián)免疫抑制方案治療（他克莫司、強的松以及雙嘧達莫、降脂類藥物），他克莫司初始劑量0.05 mg/(kg·d)，分兩次給藥，在餐前1 h 服用，必要時根據(jù)患者血藥濃度及尿蛋白水平調(diào)整給藥劑量，給藥1 周后若患兒血藥濃度低于4.5 ng/mL，則增加他克莫司用量0.01 mg/(kg·d)，若血藥濃度高于10 ng/mL，則對應(yīng)減少0.01 mg/kg；第2、3周，若血藥濃度低于4.5 ng/mL，但尿蛋白明顯降低則維持原給藥劑量，若尿蛋白無明顯變化則增加用量0.01mg/(kg·d)，血藥濃度高于10 ng/mL，減少0.01 mg/(kg·d)；濃度監(jiān)測：由西門子Viva-E血藥濃度檢測儀自動分析。

1.2.2 療效評估 完全緩解（complete remission,CR）：血生化及尿檢查完全正常；部分緩解（partial remission,PR）：尿蛋白≤（++）和/或水腫消失、血清白蛋白＞25 g/L；未緩解（no remission,NR）：尿蛋白≥（+++），其中總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%［5］。

1.3 觀察指標

①60 例NS 患兒臨床治療療效；②不同療效組他克莫司血藥濃度變化；③NS 患兒療效與他克莫司血液濃度的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，行獨立樣本t檢驗、單因素方差分析，受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析他克莫司血藥濃度治療NS 有效的臨界值，相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 60 例NS 患兒臨床治療療效分析

本組60 例NS 患兒，CR 者20 例（33.33%），PR 者25 例（41.67%），NR 者15 例（25.00%），總有效率75.00%（45/60）。

2.2 不同療效組他克莫司血藥濃度變化和不良反應(yīng)發(fā)生率

CR 者給藥后第1、2、3 周他克莫司血藥濃度較PR、NR 明顯高，且PR 者也明顯高于NR 者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），不同療效患兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），ROC 曲線分析提示他克莫司血藥濃度治療NS 有效的臨界值為4.83 ng/mL，見表1 和圖1。

2.3 NS 患兒療效與他克莫司血液濃度的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)分析顯示，NS 患兒療效與他克莫司血液濃度呈明顯的正相關(guān)（r=0.445,P＜0.05），見圖2。

圖1 他克莫司血藥濃度預(yù)測NS 患兒療效的ROC 曲線

圖2 他克莫司血液濃度與療效的相關(guān)性

3 討論

他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司可與細胞內(nèi)他克莫司結(jié)合蛋白相結(jié)合、抑制鈣調(diào)節(jié)磷酸酶活性，并干擾T細胞的激活以及細胞因子的轉(zhuǎn)錄、發(fā)揮明顯的免疫抑制作用，近些年來逐漸應(yīng)用于慢性腎小球疾病治療中，尤其適用于糖皮質(zhì)激素類藥物治療無效的NS 患兒［6］。雖他克莫司治療NS 患兒有明確的療效，但他克莫司治療窗窄，存在藥動學(xué)以及藥效學(xué)上的明顯個體差異，且有研究發(fā)現(xiàn)即便在治療濃度范圍內(nèi)部分患兒在應(yīng)用他克莫司后仍會出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況［7］，因此有必要在臨床應(yīng)用中對他克莫司進行血藥濃度監(jiān)測。目前關(guān)于NS 患兒他克莫司血藥濃度與其療效關(guān)系的研究尚缺乏統(tǒng)一定論。

本次研究結(jié)果顯示，本組60 例NS 患兒，總有效率75.00%，且CR 患兒給藥后第1、2、3 周他克莫司血藥濃度較PR、NR 患兒的明顯高，且PR 患兒也明顯高于NR 患兒，而不同療效組的不良反應(yīng)的差異不顯著，ROC 曲線提示他克莫司血藥濃度治療NS 患兒有效的臨界值為4.83 ng/mL，進一步相關(guān)性分析提示NS 患兒療效與他克莫司血液濃度呈明顯的正相關(guān)，初步證實了他克莫司治療NS 患兒的臨床療效佳，并且他克莫司的血藥濃度越高患兒的臨床療效越佳，與蘭順等［8］學(xué)者的觀點類似，但不同的是本研究通過相關(guān)性散點圖以及ROC 曲線分析圖明確了NS 患兒療效與他克莫司血液濃度的關(guān)系以及他克莫司治療NS 有效的臨界值，提高了結(jié)果的可靠性，為他克莫司在NS患兒治療中的規(guī)范應(yīng)用提供理論依據(jù)，對提高NS臨床療效和減少不良反應(yīng)發(fā)生有一定積極作用。

綜上，他克莫司在NS 患兒治療中有明確療效且安全性好，但本研究仍存在樣本量較小和觀察指標較少等不足，未來仍需進一步完善研究。