雙醋瑞因聯(lián)合甲氨喋呤片治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎76例臨床觀察

（河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院 風(fēng)濕一科，河南 洛陽(yáng) 471000）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性、多處關(guān)節(jié)受累為主的一種自身免疫性疾病，其病變主要以慢性滑膜炎侵犯軟骨及骨組織，繼而出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙，更有甚者會(huì)導(dǎo)致殘疾等［1］，有研究表明若未能進(jìn)行正確的治療約75%的患者會(huì)在發(fā)病3 年內(nèi)出現(xiàn)殘疾或殘廢［2］。我國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率在普通人群中為0.2%～0.4%［3］，基于我國(guó)人口總量較大，故而該病頗受關(guān)注。就目前而言類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療主要以藥物為主，諸如改善風(fēng)濕病情的藥物、非甾體類(lèi)藥物、植物類(lèi)藥物、生物制劑等［4］，這其中又以改善風(fēng)濕病病情的甲氨喋呤片最為常用，其曾被一度認(rèn)為是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)用藥［5］，但近年來(lái)的文獻(xiàn)均有其單獨(dú)應(yīng)用治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果欠佳的相關(guān)報(bào)道［6-7］。隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制研究的不斷加深，炎性因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1,IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）等在該病發(fā)病中的作用逐漸被人們所認(rèn)可，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)筆者亦認(rèn)為以IL-1 為代表的炎性因子在該病的發(fā)病中占據(jù)了重要地位?；诖斯P者采用作用于IL-1 較強(qiáng)的雙醋瑞因與甲氨喋呤片口服聯(lián)合應(yīng)用治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取收入本院風(fēng)濕科住院患者共計(jì)80 例作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)過(guò)臨床癥狀、影像、檢驗(yàn)等確診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，按照隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組40 例，對(duì)照組40 例，因研究過(guò)程中兩組患者均有2 例患者脫落，故而最終兩組均統(tǒng)計(jì)了38 例患者。本研究得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程長(zhǎng)短的基線(xiàn)資料經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本次研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987 年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，主要包括：紅細(xì)胞沉降率大于30 mm/h、晨僵大于30 min（病程大于或等于6 周）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)大于5 個(gè)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)大于5 個(gè)等內(nèi)容。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者在近2 周內(nèi)未進(jìn)行雙醋瑞因及非甾體類(lèi)藥物口服者；③經(jīng)受試患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①晚期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；②處于妊娠期或哺乳期的女性患者；③合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病者，全身情況較差者；④有神經(jīng)官能癥、精神障礙、精神病或其他原因不能夠配合治療者。

1.4 試驗(yàn)方法

兩組患者均進(jìn)行常規(guī)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，諸如關(guān)節(jié)制動(dòng)、休息及理療等治療，待患者病情穩(wěn)定后出院，院外繼續(xù)規(guī)律口服藥物，定期復(fù)查肝腎功及炎性因子等指標(biāo)。

1.4.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者采用單純甲氨蝶呤片藥物口服，其中甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠，產(chǎn)品批號(hào)120203，規(guī)格2.5 mg×16 片），每次10 mg口服，每周一次，連續(xù)使用3 個(gè)月。

1.4.2 治療組 治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雙醋瑞因口服治療，其中雙醋瑞因膠囊（昆明積大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150097，規(guī)格：50 mg×10 粒），每次50 mg 口服，首月服用該藥時(shí)晚1 次，1 次/d，若無(wú)明顯的腹瀉等不良反應(yīng)則改為50 mg，2 次/d，共連續(xù)服用3 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1.5.1 觀察指標(biāo) 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀主要是關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及活動(dòng)受限為主，故而本次研究在臨床癥狀上主要觀察兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以明確兩種治療對(duì)患者癥狀改善的情況。其中關(guān)節(jié)疼痛采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale,VAS）評(píng)分，而關(guān)節(jié)腫脹數(shù)則觀察患者的掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)在內(nèi)的28 個(gè)關(guān)節(jié)［9］。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效判定主要參照C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）及類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF）的變化；同時(shí)在本次研究中又采用了IL-1 來(lái)進(jìn)一步評(píng)估治療效果。

1.6 臨床療效判定

臨床療效判定參照相關(guān)文獻(xiàn)分為顯效、有效和無(wú)效。其中顯效：患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀明顯改善，其改善率超過(guò)75%；有效：患者上述臨床癥狀有所改善，其改善率超過(guò)30%；無(wú)效：患者上述臨床癥狀無(wú)明顯改善，甚至呈進(jìn)一步加重或惡化。有效率＝（顯效＋有效）／總例數(shù)×100%［10］。

1.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

因雙醋瑞因的不良反應(yīng)主要為腹瀉，而甲氨蝶呤的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)（腹瀉）、肝臟損傷（轉(zhuǎn)氨酶升高等）、黏膜損傷（口腔潰瘍等）等，故而本次主要監(jiān)測(cè)上述不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以明確雙醋瑞因與甲氨蝶呤片聯(lián)合應(yīng)用是否加劇不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布時(shí)兩組患者治療前后及組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2、Mann-Whitney 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

完成既定的治療后，治療組的有效率為89.47%，對(duì)照組的有效率則為76.32%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.137,P=0.033），表明經(jīng)過(guò)3 個(gè)月治療后治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

兩組患者在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的對(duì)比上，其起始治療時(shí)在RF、CRP、IL-1 的比較方面均具有可比性（均P＞0.05），但治療后兩組患者上述指標(biāo)均有所改善，均以治療組改善較為明顯（P＜0.05），表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片口服在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善上優(yōu)于單純甲氨蝶呤片口服，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者臨床療效比較

兩組患者治療前在關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)腫脹情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，完成既定的治療后兩組患者的臨床癥狀均發(fā)生了改觀，均以治療組改善較為明顯，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片口服能夠更好地改善患者的臨床癥狀，見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者在治療過(guò)程中均有患者發(fā)生了較輕程度的胃腸道反應(yīng)、肝臟損傷、黏膜損傷等，但兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.894,P=0.556），表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片較單純甲氨蝶呤片口服而言并未增加不良反應(yīng)發(fā)生的情況，表明本聯(lián)合治療方案仍較為安全，見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較 （）

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較 （）

表4 兩組患者臨床療效比較 （）

表4 兩組患者臨床療效比較 （）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是骨科常見(jiàn)的自身免疫性疾病，因該病有著較高的致殘率，故而對(duì)其的研究一直未有中斷，目前認(rèn)為其發(fā)病多與遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素、免疫因素等有關(guān)，同時(shí)多種炎性因子、免疫細(xì)胞、免疫因子等參與其中。因其發(fā)病機(jī)制并未完全明晰，故而其治療方案較多［11］。對(duì)于本病的治療而言，甲氨蝶呤一直是臨床上的常用藥物，其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制機(jī)體甲酰轉(zhuǎn)氨酶活性和葉酸的活性，以抑制增殖的細(xì)胞，又因其本身具有一定的免疫抑制以及抗感染作用［12］，故而甲氨蝶呤常用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，但在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中筆者也發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤片能夠在一定程度上改善患者的關(guān)節(jié)腫脹及疼痛等癥狀，但其單獨(dú)應(yīng)用并不能夠完全緩解患者的病情，這與姚血明等［12］的研究結(jié)果亦相符合，故而筆者探索通過(guò)藥物聯(lián)合應(yīng)用來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以期取得更好的治療效果。

在近期的研究中炎性因子逐步被重視起來(lái)，并且相關(guān)研究也取得了較好的成果［13-14］，其中尤其是炎性因子在疾病的發(fā)病過(guò)程中研究更是取得了較大的進(jìn)展。目前諸多文獻(xiàn)均認(rèn)為IL-1 已經(jīng)成為了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中公認(rèn)的重要炎性因子，其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中占據(jù)了重要地位。IL-1 家族中的IL-1α、IL-β 是致炎作用的激動(dòng)劑，其能夠激活T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等產(chǎn)生炎性物質(zhì)，繼而會(huì)出現(xiàn)滑膜炎性、軟骨及骨骼的損害等［15］。雙醋瑞因是一種新型的IL-1 抑制劑，主要成分是二乙酰大黃酸，其能夠有效作用于許多炎性因子（IL-1、TNF-α 等），故而能夠在一定程度上緩解炎性癥狀，發(fā)揮抗感染鎮(zhèn)痛作用［16］；同時(shí)雙側(cè)瑞因還具有緩解基質(zhì)降解的作用，故而還能在一定程度上改善關(guān)節(jié)受損情況［17］。同時(shí)雙醋瑞因不影響前列腺素的合成，在一定程度上避免了消化道的不良反應(yīng)［18］。

本研究的結(jié)果表明兩組患者治療后VAS 評(píng)分及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)較治療前均有所改善，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片較單純甲氨蝶呤片口服而言能夠更好地緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀；在實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的對(duì)比方面，治療組對(duì)RF、CRP、IL-1 的改善方面亦優(yōu)于對(duì)照組，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤能夠更好地改善對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展有重要作用的炎性因子，這亦解釋了治療組臨床療效較好的原因；在不良反應(yīng)的觀察方面，兩組均有不同例數(shù)患者出現(xiàn)了肝臟損傷、黏膜損傷及胃腸道反應(yīng)等，但經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤口服較為安全。

綜上所述，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片口服能夠改善炎性因子，故而能夠較好地改善患者的臨床癥狀，同時(shí)其用藥較為安全，值得在臨床上推廣應(yīng)用。