應(yīng)用德爾菲法構(gòu)建藥物性肝損傷風(fēng)險評估指標體系

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 洛陽 471000）

近年來，隨著臨床藥物種類的不斷增加以及中藥、保健品的濫用，導(dǎo)致藥物性肝損傷（druginduced liver injury,DILI）的發(fā)生率逐年增加，給患者及其家庭和社會帶來了嚴重的經(jīng)濟損失［1］。因此積極探索DILI 的風(fēng)險因素，構(gòu)建量化的評價指標體系對預(yù)防DILI 發(fā)生、降低DILI 發(fā)生率具有實際意義。本研究綜合國內(nèi)外的研究成果和經(jīng)驗，采用德爾菲法初步探討構(gòu)建DILI 的風(fēng)險因素評價指標體系，旨在為制定科學(xué)有效防控DILI 發(fā)生的措施，同時為促進臨床合理用藥提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 構(gòu)建條目池

通過檢索各類電子文獻數(shù)據(jù)庫，廣泛查閱國內(nèi)外關(guān)于DILI 影響因素、DILI 的預(yù)防與治療以及DILI 的監(jiān)護等文獻，經(jīng)研究小組分析和歸納總結(jié)后，確定備選條目池，主要包括藥物因素、宿主因素、環(huán)境因素、行為因素四個部分，共20 個條目。

1.2 成立研究小組

為了保證德爾菲法專家咨詢高效、高質(zhì)進行，本研究成立一個研究小組。主要任務(wù)是擬定研究主題、編制專家咨詢問卷、確定咨詢專家成員以及整理和分析數(shù)據(jù)等工作。此次德爾菲法研究小組由2 名主任藥師、1 名副主任醫(yī)師和2 名研究生組成。

1.3 專家入選條件

專家的專業(yè)知識和閱歷決定了他們考慮問題的出發(fā)點和因素，對研究者調(diào)查結(jié)果的反饋有很大影響，因此挑選專家至關(guān)重要［2］。經(jīng)研究小組討論決定專家的入選條件如下：①從事臨床工作至少5 年，且對DILI 的診斷、治療有著豐富經(jīng)驗或者對DILI 有一定研究，以往發(fā)表過相關(guān)論文；②本科及以上學(xué)歷、中級及以上職稱；③對本研究有一定的興趣和積極性。本研究最終確定預(yù)咨詢專家5 名，正式咨詢專家15 名，且兩輪咨詢的專家相同。

1.4 調(diào)查問卷編制

專家咨詢問卷主要由三部分內(nèi)容構(gòu)成，包括：①填表說明，主要包括研究目的、意義以及填寫說明；②專家一般情況，包括專家性別、年齡、學(xué)歷以及職稱等；③問卷主體，主要包含DILI 風(fēng)險因素條目的重要性和專家權(quán)威程度兩部分。問卷中留有空白部分，以便收集專家的補充意見（第二輪問卷中不再設(shè)計專家權(quán)威程度調(diào)查）。

1.5 德爾菲法評價指標

1.5.1 專家積極性指標 以問卷的回收率來表示，指標值越高，專家的積極性就越高，一般應(yīng)答率在70%以上表示專家積極性高［3］。

1.5.2 項目的重要程度和專家權(quán)威程度 備選指標的重要程度依據(jù)Likert5 分法分為5 個等級：很重要（5 分）、重要（4 分）、一般（3 分）、不重要（2 分）、很不重要（1 分）。專家權(quán)威程度（Cr）是判斷依據(jù)（Ca）和熟悉程度（Cs）的算術(shù)平均值，即Cr=（Cs+Ca）/2［4］，其數(shù)值越大，說明調(diào)查結(jié)果越可靠。本研究判斷依據(jù)分為理論分析、實踐經(jīng)驗、參考國內(nèi)外文獻、直觀4 個維度，每個維度又根據(jù)對專家判斷影響程度的大小分為大、中、小3 個層次，分別賦值為：理論分析（0.3,0.2,0.1），實踐經(jīng)驗（0.5,0.4,0.3），參考國內(nèi)外文獻（0.1,0.1,0.1），直覺（0.1,0.1,0.1）。熟悉程度分為非常熟悉（1.0）、較熟悉（0.8）、一般熟悉（0.6）、不太熟悉（0.4）、不了解（0.2）五個維度。

1.5.3 專家意見協(xié)調(diào)系數(shù) 專家意見協(xié)調(diào)系數(shù)是全部專家對全部條目評價意見的協(xié)調(diào)程度，用來判定各專家彼此間對每項條目給出的評價意見是否存在較大的分歧［5］。協(xié)調(diào)系數(shù)用肯德爾和諧系數(shù)（W）表示，其值越大，專家意見內(nèi)部協(xié)調(diào)性越好。

1.6 風(fēng)險評估指標的權(quán)重系數(shù)計算

依據(jù)專家對各個條目評分的算術(shù)均值計算權(quán)重，即專家評分的算術(shù)平均值除以所有條目評分的均數(shù)之和所得。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2010 和SPSS 21.0 軟件分別進行數(shù)據(jù)的錄入和統(tǒng)計分析。均值、標準差、變異系數(shù)、滿分比采用描述性統(tǒng)計分析；肯德爾協(xié)和系數(shù)采用非參數(shù)檢驗中的Kruskal-Wallis H 檢驗，得出P值以及W 值［6］。數(shù)據(jù)進行雙錄入。

2 結(jié)果

2.1 專家基本情況

本研究共有20 名專家參與問卷咨詢，其中男15 名，女5 名；專家年齡33～58 歲，平均（44±6.98）歲；高級職稱8 名（40.00%），副高級職稱10 名（50.00%），中級職稱2 名（10.00%）；博士8 名（40.00%），碩士9 名（45.00%），本科3 名（15.00%）。

2.2 專家積極性

本次研究兩輪調(diào)查問卷的回收率均為100%，說明專家積極性高。專家除了按時返回問卷外，還對問卷中條目的措辭以及使用說明等提出了修改意見，同時也對部分條目進行補充，這些對完善DILI 風(fēng)險指標體系提供了重要的參考依據(jù)。

2.3 專家權(quán)威程度

依據(jù)專家對判斷依據(jù)和熟悉程度的打分情況，得出正式咨詢的判斷系數(shù)和熟悉系數(shù)分別為0.88和0.76，專家權(quán)威系數(shù)為0.82，有效地保證咨詢結(jié)果的可靠性［7］。

2.4 專家協(xié)調(diào)程度

兩輪問卷咨詢的W 值分別為0.40 和0.63，說明專家意見的內(nèi)部協(xié)調(diào)性趨于一致。

2.5 條目的篩選

本研究的篩選標準為均值＞3.5、變異系數(shù)＜0.25，同時結(jié)合專家意見，經(jīng)研究小組集體評議進行篩選。經(jīng)預(yù)咨詢對問卷的整體設(shè)計進行修改，由之前的條目重要性和權(quán)威程度這一部分拆分為兩個部分，并增加條目評分的示例。見表1。

表1 專家咨詢問卷條目變動情況

2.6 DILI 風(fēng)險因素評價指標及權(quán)重

經(jīng)過兩輪專家問卷咨詢，最終確定了23 個DILI 風(fēng)險評估條目，見表2。

3 討論

3.1 德爾菲法是構(gòu)建風(fēng)險評估指標體系的科學(xué)方法

德爾菲法起源于20 世紀40 年代，80 年代引入我國，被廣泛應(yīng)用于指標體系的構(gòu)建，其應(yīng)用最多的領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生領(lǐng)域，其次為文化、科學(xué)以及經(jīng)濟等領(lǐng)域［8］。傳統(tǒng)德爾菲法具有一定局限性，比如時間周期長、專家主觀性對結(jié)果影響較大等。為了克服這些問題，本研究采用改良的德爾菲法，在問卷咨詢前成立研究小組，主要負責(zé)對DILI 的這一主題的擬定，編制DILI 風(fēng)險評估指標調(diào)查問卷，確定咨詢專家組，對專家的意見進行匯總和整理，以提高德爾菲法咨詢反饋的效率。

表2 DILI 風(fēng)險評估指標及權(quán)重

另外，傳統(tǒng)德爾菲法第一輪為開放式的咨詢，容易偏離主題，為克服這一缺點，研究小組提前查閱大量的文獻將DILI 的風(fēng)險因素歸納整理，形成結(jié)構(gòu)化的問卷，給所有參與咨詢的專家提供一個共同的知識基礎(chǔ)，這樣不但能減少咨詢的次數(shù)，也可以使專家的意見趨于一個共同的預(yù)測區(qū)間。另外本研究采用電子郵件的形式發(fā)放問卷，這樣可以縮短專家反饋的時間，提高統(tǒng)計決策效率。

3.2 DILI 風(fēng)險評估指標的確定

DILI 的發(fā)生受到多種因素影響，如宿主的年齡、基礎(chǔ)疾病，藥物劑量、是否經(jīng)肝臟代謝，患者對DILI 的認識，患者遵醫(yī)囑情況等，這些因素往往共同作用，致使DILI 發(fā)生顯得尤為復(fù)雜。本研究將DILI 的危險因素進行收集歸納，經(jīng)過問卷調(diào)查初步構(gòu)建DILI 的風(fēng)險評估指標體系。其中，“產(chǎn)品說明書中有肝臟毒性報告”、“合并使用產(chǎn)品說明書中有肝臟毒性的藥物”、“含有肝臟毒性的中藥材成分的制劑或湯劑”以及“合并肝臟基礎(chǔ)疾病如甲肝、乙肝等”這四個指標的權(quán)重值最高，且變異系數(shù)也最小，說明專家對這三個指標的意見一致，并且這三個指標對DILI 的發(fā)生影響較大。有文獻顯示［9］，患者有慢性肝臟基礎(chǔ)疾病時，在服用對乙酰氨基酚后更容易引起急性肝損傷。也有文獻指出［10］，肝膽疾病中尤其乙型肝炎患者，患有DILI 的概率較高?！胺逝帧边@一個指標的權(quán)重值最低，說明專家一致認為這個指標對DILI 發(fā)生影響相對較小。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖的患者往往一般都合并高血壓、高血脂、糖尿病等代謝性疾病，這類患者可能需要服用多種藥物，因此DILI 的發(fā)生率會高于一般人［11］，有研究發(fā)現(xiàn)［12］，肥胖可以促進細胞線粒體的氧化損傷，使其產(chǎn)生、清除活性氧的能力下降，更易引起DILI。

國內(nèi)外由于濫用中草藥和保健藥品引起DILI的現(xiàn)象并不少見［13］，通常這些患者學(xué)歷較低，對藥物的毒副作用認識不足，才使得不合理用藥的發(fā)生。因此，本研究將患者的認知因素納入指標體系。從變異系數(shù)和權(quán)重看的出，專家對這一條的意見趨于一致，且認為對DILI 的發(fā)生影響較大。經(jīng)過第一輪的調(diào)查問卷，部分專家指出應(yīng)將患者的行為因素納入，經(jīng)研究小組討論后決定加入此條目。樊宏等［14］指出，結(jié)核病人遵醫(yī)囑行為和DILI 的發(fā)生率有一定的聯(lián)系。因此，患者的行文因素和DILI 的有著直接的聯(lián)系。

綜上所述，本研究采用德爾菲法，經(jīng)過嚴格的條目篩選和數(shù)據(jù)分析，已初步構(gòu)建了DILI 風(fēng)險評估指標體系，其指標體系涵蓋了宿主因素、環(huán)境因素、行為因素等多個方面，為后期的臨床防治DILI 的發(fā)生奠定了一定的基礎(chǔ)。