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    359例非透析患者萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

    2020-05-28 11:16:20張達(dá)偉石秀錦井浣雨閆曉昆首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部北京100029
    關(guān)鍵詞:萬(wàn)古霉素血藥濃度體重

    秦 英,張達(dá)偉,石秀錦,李 驍,井浣雨,閆曉昆,林 陽(yáng)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部,北京 100029)

    萬(wàn)古霉素為三環(huán)糖肽類(lèi)抗生素,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大抗菌作用,是治療耐藥革蘭陽(yáng)性球菌引起的各種感染的首選藥物。其治療窗窄,容易出現(xiàn)藥物過(guò)量或用藥不足的現(xiàn)象,用藥過(guò)量可導(dǎo)致腎毒性[1],用藥不足則會(huì)導(dǎo)致感染控制失敗、增加死亡率、增加治療期間產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)。血藥濃度監(jiān)測(cè)可以優(yōu)化給藥方案改善預(yù)后。指南[2]推薦,萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在10~20 mg·L-1,對(duì)于復(fù)雜感染,建議血藥谷濃度維持在15~20 mg·L-1。本研究回顧性分析我院2013–2018年萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果,并對(duì)可能影響血藥濃度的因素進(jìn)行探討,旨為臨床合理用藥提供參考。

    1 資料和方法

    1.1 資料來(lái)源

    回顧性收集2013–2018年我院進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者信息。入選標(biāo)準(zhǔn):接受至少3劑靜脈萬(wàn)古霉素治療;至少進(jìn)行一次血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn):萬(wàn)古霉素治療期間接受透析治療;同時(shí)接受口服萬(wàn)古霉素治療;第3劑給藥前抽血監(jiān)測(cè)血藥濃度;萬(wàn)古霉素用藥方案及相關(guān)臨床資料記錄不明。通過(guò)查閱病歷,收集患者一般資料、臨床診斷、萬(wàn)古霉素用藥方案和血藥濃度等信息。肌酐清除率(creatinine clearance, CrCL)采用Cockcroft-Gault 公式計(jì)算,CrCL=(140–年齡)×體重/血肌酐(μmol·L-1)×0.818(mL·min-1),女性患者需乘以0.85。萬(wàn)古霉素單位體重日劑量=萬(wàn)古霉素初始日劑量/實(shí)際體重(mg·kg-1)。

    1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)

    萬(wàn)古霉素血藥谷濃度于第4劑或第5劑給藥前30 min抽血監(jiān)測(cè),具體方法:外周靜脈血5 mL,4000 r·min-1離心8 min后取血清,采用雅培Architect i1000 sr全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)。初始血藥濃度為初始給藥方案對(duì)應(yīng)的血藥濃度。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS20.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,不同性別萬(wàn)古霉素血藥濃度的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多元線性回歸用于分析性別、年齡、體重、CrCL、萬(wàn)古霉素單位體重日劑量與血藥濃度的關(guān)系,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    共計(jì)納入患者359例,共監(jiān)測(cè)血藥濃度591例次,平均監(jiān)測(cè)1.65次,136例患者進(jìn)行多次監(jiān)測(cè)。男性250例,監(jiān)測(cè)424例次,女性109例,監(jiān)測(cè)167例次。年齡范圍4~91歲,平均年齡(56.52±14.96)歲,體重范圍19~130 kg,平均體重(69.39±13.49)kg,CrCL范圍10.22~201.52 mL·min-1,平均值(79.20±41.15)mL·min-1。復(fù)雜感染187例(52.09%),非復(fù)雜感染172例(47.91%)。

    2.2 用法用量及療程

    萬(wàn)古霉素初始給藥方案前三名分別為1 g,q 12 h(72.55%);0.5 g,q 8 h(10.64%);0.5 g,q 12 h(7.28%);最大日劑量3 g,最大單次劑量1.5 g。用藥療程3–25 d。

    2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

    591例次萬(wàn)古霉素血藥濃度平均值(15.63±10.61)mg·L-1,最大值72.83 mg·L-1,最小值0.97 mg·L-1。總體監(jiān)測(cè)濃度在10~20 mg·L-1的占40.27%,首次監(jiān)測(cè)濃度在10~20 mg·L-1的占37.88%。復(fù)雜和非復(fù)雜感染患者血藥濃度在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比分別為33.69%和42.44%。詳見(jiàn)表1。

    表1 萬(wàn)古霉素血藥濃度分布Tab 1 Distribution of vancomycin serum concentrations

    2.4 性別與初始血藥濃度

    男性患者初始血藥濃度顯著低于女性患者(P=0.007),男性血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比較高(42.40%),女性患者血藥濃度>20 mg·L-1的構(gòu)成比較高(35.78%),男性與女性血藥濃度在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比相似,分別為37.20%和39.45%。詳見(jiàn)表2。

    表2 性別與萬(wàn)古霉素初始血藥濃度關(guān)系Tab 2 The relationship between the gender and the initial vancomycin serum concentrations of patients

    2.5 年齡與初始血藥濃度

    將患者按年齡分為<30歲、30~39歲、40~49歲、50~59歲、60~69歲、>70歲6個(gè)組,各組萬(wàn)古霉素初始血藥濃度分布見(jiàn)表3。年齡50歲以上患者血藥濃度在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比較高,小于50歲患者在此范圍的構(gòu)成比較低。年齡30歲以上患者,血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比呈現(xiàn)隨年齡段增大而遞減的趨勢(shì)。年齡小于50歲患者,血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比超過(guò)50%。

    表3 年齡與萬(wàn)古霉素初始血藥濃度關(guān)系Tab 3 The relationship between the age and the initial vancomycin serum concentrations of patients

    2.6 體重與初始血藥濃度

    將患者按體重分為<50 kg、50~59 kg、60~69 kg、70~79 kg、80~89 kg、>89 kg 6個(gè)組,各組萬(wàn)古霉素初始血藥濃度分布見(jiàn)表4。體重50 kg以上患者,平均血藥濃度隨體重增加而逐漸降低,<10 mg·L-1的構(gòu)成比逐漸升高,>20 mg·L-1的構(gòu)成比逐漸降低。體重80~89 kg和>89 kg的患者血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比超過(guò)50%。

    表4 體重與萬(wàn)古霉素初始血藥濃度關(guān)系Tab 4 The relationship between the weight and initial vancomycin serum concentrations of patients

    2.7 CrCL與初始血藥濃度

    將患者按用藥前CrCL分為<30 mL·min-1、30~59 mL·min-1、60~89 mL·min-1、90~109 mL·min-1、>109 mL·min-15個(gè)組,各組初始萬(wàn)古霉素血藥濃度分布見(jiàn)表5。隨著CrCL上升,平均血藥濃度呈降低趨勢(shì)。CrCL 30~89 mL·min-1的患者血藥濃度在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比較高。CrCL>90 mL·min-1的患者,血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比超過(guò)50%。CrCL<30 mL·min-1的患者,血藥濃度>20 mg·L-1的構(gòu)成比為57.14%。

    表5 CrCL與萬(wàn)古霉素初始血藥濃度的關(guān)系Tab 5 The relationship between the CrCL and the initial vancomycin serum concentrations

    2.8 單位體重日劑量與初始血藥濃度

    將患者按萬(wàn)古霉素單位體重日劑量分為<20 mg·kg-1、20~29 mg·kg-1、30~39 mg·kg-1、>39 mg·kg-14個(gè)組,各組初始萬(wàn)古霉素血藥濃度分布見(jiàn)表6。大部分患者初始萬(wàn)古霉素單位體重日劑量為20~39 mg·kg-1(77.44%)。血藥濃度在10~20 mg·L-1范圍內(nèi)的構(gòu)成比隨著單位體重日劑量的變化并不明顯,然而隨著單位體重日劑量增加,<10 mg·L-1構(gòu)成比逐漸下降,>20 mg·L-1構(gòu)成比逐漸上升。

    表6 萬(wàn)古霉素單位體重日劑量與初始血藥濃度的關(guān)系Tab 6 The relationship between the daily dose by weight and the initial vancomycin serum concentrations

    2.9 多元線性回歸

    以性別、年齡、體重、CrCL、萬(wàn)古霉素單位體重日劑量為自變量,初始血藥濃度為因變量,進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示,初始血藥濃度與性別、CrCL及單位體重日劑量相關(guān)(R2=0.161,P<0.05)。

    2.10 不同肌酐清除率和單位體重日劑量患者初始血藥濃度分布

    我們進(jìn)一步分析了不同CrCL和萬(wàn)古霉素單位體重日劑量時(shí)患者初始血藥濃度分布,結(jié)果見(jiàn)表7。CrCL<30 mL·min-1的患者,單位體重日劑量≥20 mg·kg-1時(shí),血藥濃度>20 mg·L-1的構(gòu)成比明顯升高。CrCL 30~59 mL·min-1的患者,單位體重日劑量為<20 mg·kg-1和 20~29 mg·kg-1時(shí),血藥濃度在10~20mg.L-1的構(gòu)成比較高,單位體重日劑量≥30 mg·kg-1時(shí),血藥濃度>20 mg·L-1的構(gòu)成比明顯升高。CrCL 60~89 mL·min-1的患者,單位體重日劑量>39 mg·kg-1時(shí),血藥濃度>20 mg·L-1的構(gòu)成比明顯升高。CrCL 90~109 mL·min-1的患者,單位體重日劑量≤39 mg·kg-1時(shí),血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比高。

    3 討論

    3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

    本研究中359例患者初始萬(wàn)古霉素給藥方案主要依據(jù)說(shuō)明書(shū),最常見(jiàn)劑量是1 g,q 12 h,其次是0.5 g,q 8 h和0.5 g,q 12 h,無(wú)患者給予負(fù)荷劑量。359例首次血藥濃度監(jiān)測(cè)在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比為37.88%,>20 mg·L-1的占25.07%,<10 mg·L-1的占37.05%,復(fù)雜感染患者血藥濃度在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比為33.69%,<10 mg·L-1的構(gòu)成比高達(dá)44.39%,達(dá)到推薦治療濃度范圍的比例較低。591例次總體監(jiān)測(cè)在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比為40.27%,與林良沫等[3]研究結(jié)果相似,與首次監(jiān)測(cè)相比該值僅略微升高,提示臨床醫(yī)生根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案的結(jié)果并不理想,臨床藥師可通過(guò)與醫(yī)生合作,優(yōu)化治療方案的調(diào)整[4]。

    表7 不同CrCL和單位體重日劑量患者萬(wàn)古霉素初始血藥濃度分布Tab 7 Distribution of initial vancomycin serum concentrations in patients with different CrCL and weight-divided daily dose

    3.2 萬(wàn)古霉素初始給藥方案的重要性

    萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)應(yīng)在達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)進(jìn)行,通常需要在開(kāi)始治療后的48~72 h內(nèi)監(jiān)測(cè)[2]。不恰當(dāng)?shù)某跏冀o藥方案只有在開(kāi)始治療2~4 d后通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果獲知,導(dǎo)致患者達(dá)到有效治療水平的時(shí)間延長(zhǎng),增加感染控制失敗和產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn),因此恰當(dāng)?shù)某跏冀o藥方案對(duì)于控制感染和改善臨床結(jié)局非常重要。本研究重點(diǎn)探討了可能影響萬(wàn)古霉素初始血藥濃度的因素,以期為臨床制定恰當(dāng)?shù)某跏冀o藥方案提供參考。

    3.3 影響萬(wàn)古霉素初始血藥濃度的因素

    本研究結(jié)果表明,性別、年齡、體重、CrCL和萬(wàn)古霉素單位體重日劑量均影響初始血藥濃度,多元線性回歸顯示性別、CrCL和單位體重日劑量與初始血藥濃度呈線性相關(guān)。男女兩組患者血藥濃度在10~20 mg·L-1的構(gòu)成比相似,但是男性患者血藥濃度顯著低于女性患者,前者濃度<10 mg·L-1的比例大于后者,Cotogni等[5]研究者也發(fā)現(xiàn)心臟外科手術(shù)中男性是萬(wàn)古霉素血藥濃度<10 mg·L-1的危險(xiǎn)因素。萬(wàn)古霉素為水溶性藥物,表觀分布容積與體重相關(guān)[6]。指南推薦腎功能正?;颊呷f(wàn)古霉素按照實(shí)際體重15–20 mg·kg-1,q 8 h–q 12 h給藥,單次劑量不超過(guò)2 g[7]。本研究中體重50 kg以上患者,平均血藥濃度隨體重增加而逐漸降低,平均單位體重日劑量也逐漸降低,超過(guò)50%體重大于80 kg患者血藥濃度<10 mg·L-1,可能與劑量不足有關(guān)(單位體重日劑量?jī)H為22.09±4.15 mg·kg-1)。萬(wàn)古霉素在體內(nèi)基本不代謝,主要以原形通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排泄,其清除與CrCL呈線性相關(guān)[8]。對(duì)于腎功能不全者,需考慮到萬(wàn)古霉素的蓄積減少給藥劑量。Zonozi等[9]發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率降低者更易發(fā)生萬(wàn)古霉素血藥濃度>30 mg·L-1的現(xiàn)象。本研究顯示,CrCL<30 mL·min-1的患者,血藥濃度>20 mg·L-1的占57.14%,平均血藥濃度高達(dá)(25.16±16.11)mg·L-1,萬(wàn)古霉素單位體重日劑量≥20 mg·kg-1時(shí),血藥濃度>20 mg·L-1的構(gòu)成比≥75%。另一方面,CrCL升高者萬(wàn)古霉素清除加快,血藥濃度平均值和達(dá)標(biāo)率顯著降低。林良沫等[3]發(fā)現(xiàn),用藥前Ccr≥110 mL·min-1患者,首次血藥濃度平均值為7.47 mL·min-1,按照說(shuō)明書(shū)常規(guī)給藥7例患者中有6例血藥濃度<10 mg·L-1。盛長(zhǎng)城等[10]提出在當(dāng)前的治療目標(biāo)下,對(duì)于CrCL>90 mL·min-1者,說(shuō)明書(shū)2 g的推薦日劑量是值得商榷的。本研究發(fā)現(xiàn),CrCL 90~109 mL·min-1和CrCL≥90 mL·min-1患者血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比分別為57.69%和66.15%。CrCL 90~109 mL·min-1的患者,單位體重日劑量≤39 mg·kg-1時(shí),血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比超過(guò)50%。提示這類(lèi)患者可根據(jù)腎功能狀態(tài)適當(dāng)加大初始用藥劑量以提高血藥濃度達(dá)標(biāo)率。年齡顯著影響萬(wàn)古霉素血藥濃度平均值及分布,50歲以下患者血藥濃度<10 mg·L-1的構(gòu)成比超過(guò)50%,這可能與年輕患者腎臟排泄功能更強(qiáng),排泄萬(wàn)古霉素較快有關(guān),提示這些患者需要更大的劑量才能達(dá)到理想血藥濃度。

    綜上,我院非透析患者萬(wàn)古霉素血藥濃度在推薦范圍內(nèi)的構(gòu)成比低,性別、年齡、體重、CrCL和萬(wàn)古霉素單位體重日劑量均可影響初始血藥濃度水平,臨床應(yīng)充分考慮患者個(gè)體情況制定初始給藥方案。一方面,對(duì)年齡大、體重輕、腎功能受損的患者應(yīng)減少劑量以避免蓄積和腎毒性,另一方面,對(duì)年輕、體重大、腎功能正?;颊?,尤其是嚴(yán)重感染者,應(yīng)審慎評(píng)估初始給藥方案,必要時(shí)適當(dāng)增加劑量,以利于感染控制和預(yù)防耐藥。

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