1230例藥物致過(guò)敏性休克不良反應(yīng)報(bào)告分析

徐元杰，張 晶，郭代紅，趙鵬芝，趙英歌，賈王平（.解放軍總醫(yī)院衛(wèi)勤部，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射診斷科，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 0085）

過(guò)敏性休克是由特異性的過(guò)敏原作用于致敏機(jī)體后，通過(guò)免疫機(jī)制引起的一種急性的、發(fā)病不可預(yù)知的、致死率極高的全身性多系統(tǒng)過(guò)敏反應(yīng)，若診治不及時(shí)，可因心血管及呼吸系統(tǒng)功能的嚴(yán)重障礙而迅速死亡[1]。研究數(shù)據(jù)顯示，近15年來(lái)過(guò)敏性休克發(fā)生率上升了7倍，約為十萬(wàn)分之四到五左右；雖然致命性的過(guò)敏性休克僅為百萬(wàn)分之三左右，但期間治療過(guò)敏性休克的藥物處方量上升了12倍；其中，藥物是誘發(fā)過(guò)敏性休克是重要因素之一[2-4]。隨著臨床用藥品種和數(shù)量的增加，藥源性疾病的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，而目前尚無(wú)全國(guó)性的過(guò)敏性休克發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，對(duì)于過(guò)敏性休克認(rèn)識(shí)和治療還存在局限性、滯后性，部分患者未能得到及時(shí)的救治，世界變態(tài)反應(yīng)組織（World Allergy Organization，WAO）也呼吁應(yīng)高度重視過(guò)敏性休克。本文回顧分析1230例過(guò)敏性休克的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)告，旨在探討藥源性過(guò)敏性休克的發(fā)生規(guī)律、特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

利用軍隊(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)，參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》標(biāo)準(zhǔn)[5]，篩選2009–2019年解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心收集的不良反應(yīng)名稱為“過(guò)敏性休克”的ADR報(bào)告，對(duì)因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”“很可能”“肯定”的病例報(bào)告進(jìn)行回顧性分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理

利用Microsoft Excel 2016軟件對(duì)患者情況、涉及的藥品劑型、給藥途徑、發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)歸情況等數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。根據(jù)《新編藥物學(xué)》[6]對(duì)引起過(guò)敏性休克的可疑藥品進(jìn)行歸類分析，同一藥品不同劑型不同廠家的計(jì)為1個(gè)品種。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布

1230例過(guò)敏性休克患者中，男性725例（58.94%），女性505例（41.06%），男女比例為1.44 : 1。各年齡段均有藥物引起過(guò)敏性休克的ADR報(bào)告，平均年齡（52.33±18.00）歲，最小為新生兒，最大113歲，其中，31歲至60歲發(fā)生數(shù)量最多，共661例（52.85%）。詳見表1。

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間

1230例ADR報(bào)告中，出現(xiàn)過(guò)敏性休克的時(shí)間介于即刻至50 d之間，其中，發(fā)生時(shí)間在30 min以內(nèi)的813例（66.10%）。出現(xiàn)時(shí)間最長(zhǎng)的一例，為49歲女性患者，口服格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼片）400 mg/日，50 d后出現(xiàn)過(guò)敏性休克并嚴(yán)重皮疹。詳見表2。

表1 發(fā)生過(guò)敏性休克患者的年齡與性別分布Tab 1 Age and sex distribution of 1230 patients with anaphylactic shock

表2 過(guò)敏性休克出現(xiàn)時(shí)間分布Tab 2 Time distribution of anaphylactic shock

2.3 過(guò)敏史及第一懷疑藥品情況

1230例報(bào)告中，既往有藥品過(guò)敏史200例（16.26%），無(wú)藥物過(guò)敏史786例（63.90%），不詳244例（19.84%）；其中，有抗生素（主要為青霉素、磺胺類、頭孢類）過(guò)敏史105例，占有藥物過(guò)敏史的52.50%。

引發(fā)過(guò)敏性休克反應(yīng)的第一懷疑藥品共17類，涉及236個(gè)品種。排在前五位的藥品及構(gòu)成比依次是：抗感染藥物351例（28.54%），血液系統(tǒng)用藥180例（14.63%），診斷用藥（對(duì)比劑）135例（10.98%），中藥制劑120例（9.76%），抗腫瘤藥物107例（8.70%），其它詳見表3。

2.4 給藥途徑和藥品劑型分布

1230例報(bào)告，共涉及7種藥品劑型，其中注射劑900例（73.17%），粉針劑287例（23.33%），片劑與膠囊劑30例（2.44%），其他劑型（栓劑、干混懸劑、溶液劑）共13例（1.06%）。相關(guān)給藥途徑15種，排名前五位的分別是：靜脈滴注1002例（81.46%），靜脈注射112例（9.11%），口服30例（2.44%），動(dòng)脈注射20例（1.62%），肌肉注射20例（1.62%），其他給藥途徑46例（3.74%）。

2.5 過(guò)敏性休克轉(zhuǎn)歸與死亡病例分析

1230例過(guò)敏性休克患者轉(zhuǎn)歸情況詳見表4。其中96.02%患者經(jīng)停藥、及時(shí)搶救后好轉(zhuǎn)或治愈，少數(shù)患者經(jīng)搶救后需轉(zhuǎn)院或入ICU繼續(xù)觀察治療，21例患者出現(xiàn)后遺癥甚至死亡。其中死亡報(bào)告18例，第一懷疑藥物為抗感染藥8例（44.44%），診斷用藥（對(duì)比劑）6例（33.33%），抗腫瘤藥2例（11.11%），麻醉藥、營(yíng)養(yǎng)藥各1例（5.56%）。詳見表5。

表3 引發(fā)過(guò)敏性休克的藥品種類及構(gòu)成比Tab 3 Types and constituent ratio of drugs causing anaphylactic shock

表4 過(guò)敏性休克轉(zhuǎn)歸Tab 4 Prognosis results of anaphylactic shock

3 討論

3.1 性別、年齡與藥源性過(guò)敏性休克的關(guān)系

結(jié)果顯示，藥源性過(guò)敏性休克在各年齡段、不同性別人群中均可能發(fā)生，男性略高于女性；而近年來(lái)的文獻(xiàn)研究和主動(dòng)監(jiān)測(cè)也顯示其在性別間不存在顯著性差異[1,7-8]。從年齡段來(lái)看，30～60歲的患者發(fā)生比例最高（52.85%），其次為60歲以上患者（33.58%），第3位為18～30歲患者（9.75%），18歲以下患者最低（3.82%）。關(guān)于藥源性過(guò)敏性休克的機(jī)制，目前公認(rèn)是特異性過(guò)敏原作用導(dǎo)致的一系列速發(fā)變態(tài)反應(yīng)，有研究[9-10]認(rèn)為成年人的免疫系統(tǒng)功能隨著年齡增長(zhǎng)呈逐年下降趨勢(shì)，大約青春期后發(fā)育成熟，30～60歲緩慢下降，60歲后明顯衰退，如此隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生過(guò)敏性休克風(fēng)險(xiǎn)可能明顯升高。但研究結(jié)果顯示，60歲以上患者的發(fā)生率低于30～60歲的患者，分析可能與樣本是來(lái)自軍隊(duì)醫(yī)院的自發(fā)報(bào)告有關(guān)；也可能與老年患者藥物代謝速率減弱、免疫系統(tǒng)衰退和慢性病多發(fā)病用藥種類較為固定有關(guān)，有待進(jìn)一步開展真實(shí)世界大樣本人群的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究。

表5 過(guò)敏性休克導(dǎo)致死亡病例情況Tab 5 Death cases caused by anaphylactic shock

3.2 藥源性過(guò)敏性休克的相關(guān)藥物分析

1230例報(bào)告中，抗感染藥物、血液系統(tǒng)用藥、診斷試劑、中藥制劑、抗腫瘤藥物涉及例數(shù)均大于100例。其中，抗感染藥物351例（28.54%），遠(yuǎn)多于其余藥物，分析源于臨床上抗感染藥物使用率高、頻度用量較大有關(guān)，也涉及有不合理、不規(guī)范應(yīng)用及藥品的質(zhì)量差距。有研究[11]指出，抗微生物藥物引發(fā)過(guò)敏的機(jī)制除了其本身的結(jié)構(gòu)外，生產(chǎn)過(guò)程中混入的蛋白類雜質(zhì)及其聚合物含量控制也是引起ADR的重要因素。

抗感染藥物中以頭孢菌素類（130例）和喹諾酮類（60例）為主，頭孢菌素類為預(yù)防、治療使用頻度最高的抗菌藥物，雖然有很多醫(yī)院注射用藥前要求常規(guī)皮試，但是目前并沒(méi)有該類藥物皮試方法、皮試品種濃度的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[12]，基層醫(yī)院尚有使用青霉素皮試液作皮試的情況，增加了引發(fā)過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。建議用藥前一定要詳細(xì)詢問(wèn)記錄過(guò)敏史，用原藥稀釋做皮試[12-14]。喹諾酮類藥物因抗菌譜廣，不需皮試，因而臨床使用率較高導(dǎo)致用藥人群分母相對(duì)較大；有研究顯示左氧氟沙星[15-16]、莫西沙星[17]等藥物相關(guān)過(guò)敏性休克存在超適應(yīng)證用藥、給藥劑量不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幮袨椤Ｔ?80例血液系統(tǒng)用藥中，51例是右旋糖酐40相關(guān)引起；而該藥本身就具有強(qiáng)抗原性，進(jìn)入機(jī)體后會(huì)產(chǎn)生特異IgE抗體，一旦抗原抗體結(jié)合就會(huì)促使致敏的肥大細(xì)胞釋放出組胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，從而引起休克[18-19]，提示臨床用其降低血液黏滯性、改善循環(huán)、擴(kuò)充血容量時(shí)需提高警戒意識(shí)。另外，診斷試劑、抗腫瘤藥作為臨床常用藥物，因使用量大增加了其引起ADR的可能。與前期研究相比，中藥制劑相關(guān)過(guò)敏性休克的構(gòu)成比有所下降，應(yīng)該與近年來(lái)國(guó)內(nèi)不斷加強(qiáng)中藥制劑使用管控有關(guān)。

3.3 藥源性過(guò)敏性休克的出現(xiàn)時(shí)間及給藥途徑

用藥中及用藥后30 min內(nèi)出現(xiàn)過(guò)敏性休克共872例（70.90%），發(fā)生快、反應(yīng)重；而反應(yīng)發(fā)生后的持續(xù)時(shí)間在1 h以內(nèi)的占49.93%。提示臨床初次用藥過(guò)程中或用藥后30 min內(nèi)要密切觀察患者的用藥反應(yīng)；即使長(zhǎng)期或多次用藥的患者，也不可忽視而導(dǎo)致誤診或搶救不及時(shí)，從而延誤治療或死亡。

1230例過(guò)敏性休克ADR中，91.05%患者通過(guò)靜脈給藥的，共1114例，遠(yuǎn)高于其他給藥途徑。這與目前臨床用藥方式多采用靜脈給藥有關(guān), 但是靜脈給藥起效快伴隨的是發(fā)生ADR也快。提示臨床應(yīng)根據(jù)患者病情正確選擇給藥途徑，盡量少采用或不采用靜脈給藥方式；雖然既往有藥品過(guò)敏史僅16.26%，但用藥前仍應(yīng)細(xì)詢藥物過(guò)敏史，以減少藥源性過(guò)敏性休克的發(fā)生。

3.4 藥源性過(guò)敏性休克重在盡早救治

藥源性過(guò)敏性休克發(fā)病急，多涉及呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚及附件等全身性反應(yīng)，患者血壓急劇下降，后果難以預(yù)測(cè)，是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和臨床藥療的警戒重點(diǎn)。18例死亡病例中，用藥中及用藥后20 min內(nèi)出現(xiàn)過(guò)敏性休克并死亡15例，占83.33%。其中8例涉及抗菌藥物，半數(shù)為β-內(nèi)酰胺類，與該類藥物使用頻率高、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較其他藥也高有關(guān)。其次有5例為含碘對(duì)比劑相關(guān)，目前碘造影劑影像診斷和造影前使用時(shí)通常采取靜脈高壓注射，輸注速度快，血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間短，用藥風(fēng)險(xiǎn)隨之顯著增加，建議按規(guī)定行碘過(guò)敏試驗(yàn)或采取預(yù)防性措施，并做好急救準(zhǔn)備。

過(guò)敏性休克主要表現(xiàn)為血壓急劇下降到80/50 mm Hg以下，病人出現(xiàn)意識(shí)障礙，輕則朦朧、重則昏迷，死亡率相對(duì)較高；但在休克發(fā)生之前或同時(shí)，常有一些與過(guò)敏相關(guān)的癥狀，如皮膚瘙癢、皮疹、胸悶、氣憋、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等[20]。因此，強(qiáng)化藥物警戒意識(shí)，建立應(yīng)急搶救機(jī)制；特別要加強(qiáng)抗感染藥物、診斷試劑等的合理使用，加強(qiáng)皮試、靜脈注射等規(guī)范技術(shù)操作；臨床用藥中掌握患者過(guò)敏史，注意觀察，一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克即停用可疑致敏藥物，并及時(shí)就地實(shí)施系列救治：使患者仰臥，吸氧、建立靜脈通道，注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物[21]，必要時(shí)進(jìn)行胸外心臟按壓、人工或機(jī)械呼吸、氣管插管、氣管切開等急救措施；好轉(zhuǎn)后還要繼續(xù)觀察，防止發(fā)生再次休克。