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    我院重組人促紅細(xì)胞生成素合理性應(yīng)用評價分析

    2020-05-28 11:16:24司繼剛淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部山東淄博255036
    關(guān)鍵詞:鐵劑性貧血貧血

    王 雪,孫 敏,李 靜,司繼剛(淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部,山東 淄博 255036)

    促紅素(erythropoietin,EPO)是由腎皮質(zhì)的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種可促進(jìn)紅細(xì)胞增殖與分化的糖蛋白,分子量為30 400。重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)是利用基因重組技術(shù)人工合成的EPO,其生物活性、免疫學(xué)特性與天然內(nèi)源性EPO相似[1]。臨床上主要使用α和β兩類,用于腎性貧血、腫瘤相關(guān)性貧血等的治療。隨著rhEPO在臨床的廣泛使用,rhEPO使用中存在的問題逐漸顯現(xiàn)出來,如:何時開始使用rhEPO、rhEPO的劑量、鐵劑的使用等,因此,開展rhEPO使用的合理性應(yīng)用評價分析,對發(fā)現(xiàn)我院rhEPO使用中存在或潛在的問題,制定并實施干預(yù)措施,提高患者用藥安全、優(yōu)化藥物治療都具有重要意義。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    采用回顧性調(diào)查方法,利用我院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system,HIS)抽取2019年7月1日–2019年12月31日使用rhEPO的患者信息,共計428例。

    1.2 評價標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)藥品說明書、《中華人民共和國藥典》、《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[2]、《重組人促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血中合理應(yīng)用的專家共識》[3]、《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南(2015–2016版)》[4]及相關(guān)指南共識等,擬定合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn),超說明書應(yīng)用情況將參考國內(nèi)外相關(guān)臨床研究進(jìn)行合理性評價,主要包括以下幾個部分。

    1.2.1 適應(yīng)證 用于腎性貧血,包括透析及非透析病人;治療非骨髓惡性腫瘤應(yīng)用化療引起的貧血,但不用于治療腫瘤病人由其它因素(如:鐵或葉酸鹽缺乏、溶血或胃腸道出血)引起的貧血;外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員。

    1.2.2 用法用量 (1)對于腎性貧血,可皮下注射或靜脈注射。皮下給藥劑量為每周100~120 IU·kg-1,每周2~3次給藥,靜脈給藥劑量為每周120~150 IU·kg-1,每周3次給藥;也可每周10 000 IU一次皮下注射給藥。(2)對于腫瘤相關(guān)性貧血,起始劑量皮下注射150 IU·kg-1·次-1,每周三次;也可每周36 000 IU皮下注射一次。(3)對于外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員,使用劑量為皮下注射150 IU·kg-1,每周3次。

    1.2.3 劑量調(diào)整 (1)對于腎性貧血,rhEPO治療后每月增加血紅蛋白(Hb)10~20 g·L-1。1個月內(nèi)增加Hb>20 g·L-1,減量25%繼續(xù)應(yīng)用;1個月內(nèi)增加Hb<10 g·L-1,增加60 IU·kg-1·周-1,分3次給予,或10 000 IU,每2周3次,皮下注射或靜脈注射。適量rhEPO治療1個月后,Hb水平與基線值相比無增加,或穩(wěn)定劑量的rhEPO治療后,為維持Hb穩(wěn)定需要兩次增加劑量且增加的劑量超過穩(wěn)定劑量的50%,則需要針對藥物反應(yīng)低下尋找原因進(jìn)行個體化治療。靶目標(biāo)為Hb≥115 g·L-1,但不超過130 g·L-1。(2)對于腫瘤相關(guān)性貧血,rhEPO治療4~6周無反應(yīng),劑量調(diào)整為300 IU·kg-1,每周3次皮下注射,并根據(jù)情況補充鐵劑,靶目標(biāo)為Hb≥120 g·L-1。

    1.2.4 禁忌癥 未控制的重度高血壓患者;對其他哺乳動物細(xì)胞衍生物過敏者,對人血清白蛋白過敏者;合并感染者,宜先控制感染。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    使用SPSS18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,定性資料采用百分率的方式,定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述,根據(jù)樣本量大小采用t檢驗或Z檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 基本情況

    2019年7–12月我院共使用rhEPO(生產(chǎn)廠家:沈陽三生制藥有限責(zé)任公司)1589支,其中用量最多的5個科室分別是:泌尿內(nèi)科、腫瘤科、血液科、胃腸外科和脊柱外科。428例使用rhEPO治療的患者中,男性212例(49.53%),女性216例(50.47%)。

    2.2 適應(yīng)證分析

    患者使用rhEPO的適應(yīng)證為腎性貧血202例(47.20%)、腫瘤化療引起的貧血132例(30.84%)和外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員23例(5.37%)。其余超說明書適應(yīng)證用藥情況具體見表1。

    表1 適應(yīng)證分布情況Tab 1 Distribution of indications

    2.3 用法用量分析

    對于腎性貧血的病人,rhEPO的使用方法均為皮下注射10 000 IU,每周給藥一次;存在的問題主要是未能及時監(jiān)測用藥后Hb變化并及時調(diào)整用量。對于腫瘤化療引起的貧血,使用方法多為皮下注射10 000 IU,隔日一次,有15例患者每周30 000 IU皮下注射一次;存在的主要問題是部分患者采用每日皮下注射10 000 IU的給藥方法,部分患者治療后Hb改善不明顯未及時調(diào)整劑量。對于外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員,我院rhEPO的使用主要集中在骨科和胃腸外科,給藥方法為皮下注射10 000 IU,每日一次,隔日一次或每周三次,于術(shù)后開始給藥;存在的主要問題是給藥時機不當(dāng)和給藥頻次不適宜。詳見表2。

    表2 rhEPO不合理使用情況Tab 2 Irrational application of rhEPO

    2.4 治療效果分析

    rhEPO治療前后Hb與Hct比較見表3,共有15例患者出現(xiàn)劑量調(diào)整,主要原因為用藥后復(fù)查Hb水平無明顯改善,1例患者劑量調(diào)整后Hb水平依然無明顯改善,疑為EPO抵抗。

    表3 rhEPO治療效果分析Tab 3 Analysis of rhEPO treatment effect

    2.5 合并用藥分析

    合并用藥主要考察鐵劑的使用情況,有194例患者在使用rhEPO的同時使用了鐵劑,占總例數(shù)的45.33%;其中口服鐵劑70例,靜脈鐵劑156例,口服鐵劑與靜脈鐵劑均使用的有32例。有適應(yīng)證用藥患者中,有83例腎性貧血患者使用了鐵劑,其中26例患者進(jìn)行了鐵狀態(tài)評估,15例腫瘤化療患者進(jìn)行了鐵狀態(tài)評估,外科圍術(shù)期的紅細(xì)胞動員無一例進(jìn)行評估。

    2.6 不良反應(yīng)分析

    查閱國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2019年數(shù)據(jù),未發(fā)現(xiàn)我院rhEPO有關(guān)不良反應(yīng)報告。

    3 討論

    3.1 適應(yīng)證

    EPO能促進(jìn)紅系祖細(xì)胞增殖和分化,動員造血干細(xì)胞,近年來的研究顯示,EPO對機體其他器官,如神經(jīng)、腎臟、心臟等也有保護作用[5-8]。但是這些保護作用目前還沒有到進(jìn)入臨床應(yīng)用階段,本次調(diào)查分析的適應(yīng)證以說明書中規(guī)定的適應(yīng)證為準(zhǔn),超說明書適應(yīng)證用藥比例為16.59%,均為各種類型貧血。其中,腫瘤非化療貧血使用rhEPO尚存在一定爭議,目前認(rèn)為輸血和EPO均為治療腫瘤相關(guān)性貧血的主要手段,但是由于血源日趨緊張、臨床用血的逐步規(guī)范以及輸血治療腫瘤相關(guān)性貧血往往弊大于利,因此原則上不主張輸血作為腫瘤患者糾正貧血的首選治療手段,僅當(dāng)Hb<60 g·L-1或臨床急需糾正缺氧狀態(tài)時可考慮輸血治療;或惡性腫瘤發(fā)生大出血(消化道出血、肺出血、腫瘤出血)造成的休克時要快速輸血治療搶救生命。EPO治療的主要目標(biāo)是減少輸血,對于腫瘤非化療性貧血應(yīng)首先明確病因進(jìn)行治療,不推薦經(jīng)驗性應(yīng)用rhEPO[4]。而且基礎(chǔ)研究、多項臨床試驗、Meta分析和系統(tǒng)評價顯示,EPO可能會使腫瘤患者靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險升高,并可能增加未接受化療的腫瘤患者(特別是超適應(yīng)證應(yīng)用時)的死亡風(fēng)險[9-10]。此外,一些血液系統(tǒng)疾病使用rhEPO也存在爭議,如再生障礙性貧血和骨髓纖維化[11-12]。其他的超說明書適應(yīng)證用藥均為不合理用藥,如明確診斷為缺鐵性貧血不應(yīng)使用rhEPO進(jìn)行治療。

    3.2 用法用量

    rhEPO靜脈給藥和皮下給藥同樣有效,但皮下注射的藥效動力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射,并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時間,但皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。對于透析患者,靜脈給藥可減少疼痛,增加患者依從性;皮下給藥可減少給藥次數(shù)和劑量,節(jié)省費用,非透析患者一般采取皮下注射給藥[3]。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院使用rhEPO基本采用皮下注射方式給藥,僅有1例腎性貧血患者采用靜脈滴注方式給藥。

    對于不同適應(yīng)證rhEPO的給藥劑量也不相同,根據(jù)說明書中規(guī)定的適應(yīng)證對此次調(diào)查的結(jié)果進(jìn)行討論。對于腎性貧血,表3顯示治療后Hb水平有所上升,但未達(dá)到靶目標(biāo)值110–120 g·L-1,且治療前后Hb的變化無統(tǒng)計學(xué)意義,分析原因可能與未能及時根據(jù)Hb變化調(diào)整給藥劑量有關(guān),這也是我院不合理用藥的一個重要組成部分。對于腫瘤相關(guān)性貧血,研究顯示在治療8周內(nèi),rhEPO(36 000 IU)每周一次給藥糾正貧血與常規(guī)劑量(10 000 IU)每周三次給藥的作用相當(dāng),可明顯減少給藥的注射頻率,減輕患者痛苦,同時不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[13]。表3顯示我院腫瘤化療患者rhEPO治療后Hb水平變化不大,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與藥物用法用量差異較大有關(guān),該藥使用方法有10 000 IU每周三次,10 000 IU每天一次,30 000 IU每周一次等,且給藥頻次過高可能會增加血栓的風(fēng)險[14]。此外,未能及時監(jiān)測Hb改變并調(diào)整給藥劑量也是治療效果較差的重要原因,甚至出現(xiàn)部分患者用藥后Hb水平低于用藥前。目前國內(nèi)外對于圍手術(shù)期rhEPO的用量及使用時機還沒有統(tǒng)一的意見,術(shù)前各種急慢性原因?qū)е碌呢氀ǔ赡昴行訦b<120 g·L-1,女性Hb<110 g·L-1)及術(shù)前估計失血量較多的擇期手術(shù)是圍手術(shù)期應(yīng)用rhEPO的主要指征[15]。我院外科圍手術(shù)期使用rhEPO的適應(yīng)證明確,但給藥時機、給藥劑量和療程均存在不合理之處,23例外科圍手術(shù)期紅細(xì)胞動員患者均為術(shù)后使用,其中1例患者用藥時Hb水平高于120 g·L-1,18例患者術(shù)前Hb水平低于100 g·L-1,給藥時機不當(dāng)是我院手圍術(shù)期使用rhEPO的主要問題。

    3.3 鐵劑的使用

    腎性貧血患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行鐵狀態(tài)評估,常用血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)作為鐵儲存狀態(tài)指標(biāo),轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)作為鐵利用狀態(tài)指標(biāo),根據(jù)患者的鐵狀態(tài)及時按需補鐵[2]。對于非透析患者來說,補鐵途徑取決于鐵缺乏/貧血的嚴(yán)重程度、靜脈通道的建立、口服補鐵的治療反應(yīng)、口服鐵劑或靜脈鐵劑的治療耐受性以及患者依從度等,而透析患者優(yōu)先選用靜脈鐵劑補鐵。對于腫瘤患者,除了絕對性鐵缺乏(可利用鐵和貯存鐵均降低),很多腫瘤患者可存在因鐵利用障礙引起功能性鐵缺乏(TSAT<50%,SF<800 μg·L-1),可利用鐵減少,貯存鐵正?;蛏遊16]??紤]靜脈鐵劑具有吸收效率高、起效快、無胃腸刺激,腫瘤患者的耐受性好等優(yōu)點,推薦應(yīng)用靜脈補鐵治療,考慮患者耐受性和藥代動力學(xué)的原因,推薦使用蔗糖鐵[4]。對于術(shù)前診斷為缺鐵性貧血的患者,以及鐵攝入不足、丟失過多的患者,恰當(dāng)補充鐵劑可以提高患者的手術(shù)耐受性,減少輸血率;手術(shù)急性失血導(dǎo)致的貧血患者,補充鐵劑可以加快提升Hb、糾正貧血,且有助于患者術(shù)后恢復(fù)、縮短住院時間[17]。骨科、心血管手術(shù)圍手術(shù)期缺鐵性貧血推薦使用靜脈鐵劑,效果優(yōu)于口服鐵劑,優(yōu)選蔗糖鐵[18]。此次調(diào)查顯示41.09%的腎性貧血患者使用了鐵劑,但只有12.87%的患者進(jìn)行了鐵狀態(tài)評估,11.36%的腫瘤化療患者進(jìn)行了鐵狀態(tài)評估,23例外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員無一例進(jìn)行評估。這可能與監(jiān)測時間與本次調(diào)查抽取的時間段未重疊有關(guān),但結(jié)果顯示我院患者鐵狀態(tài)評估嚴(yán)重偏低。

    3.4 不良反應(yīng)

    rhEPO說明書提及的ADR主要包括一般反應(yīng)(如用藥初期頭痛、低熱、乏力等)、過敏反應(yīng)(皮疹或蕁麻疹,包括過敏性休克)、高血壓、血液系統(tǒng)損害(血栓形成及純紅細(xì)胞再生障礙性貧血)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)。高血壓是rhEPO最常見的ADR,眾多學(xué)者將rhEPO誘發(fā)高血壓的機制歸因于血流動力學(xué)的變化,認(rèn)為患者經(jīng)rhEPO治療后,外周血Hb和Hct增加,引起血液黏滯度增大、血管阻力增加,從而導(dǎo)致血壓升高[19]。純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是rhEPO的嚴(yán)重ADR,腫瘤相關(guān)性貧血患者rhEPO的使用劑量明顯高于腎性貧血患者,但純紅細(xì)胞再生障礙性貧血在腎性貧血患者中報道更多[20]。本次未發(fā)現(xiàn)我院上報rhEPO相關(guān)ADR,臨床在應(yīng)用過程中應(yīng)關(guān)注rhEPO相關(guān)的ADR并及時上報。

    3.5 建議

    rhEPO在腎性貧血、腫瘤相關(guān)性貧血和圍手術(shù)期紅細(xì)胞動員方面的使用基本規(guī)范,但此次調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)用過程中存在一些問題,建議使用rhEPO應(yīng)注意:(1)適應(yīng)證:對于超說明書適應(yīng)證用藥應(yīng)謹(jǐn)慎,對無適應(yīng)證用藥的情況應(yīng)避免。(2)給藥劑量和給藥頻次:此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院在給藥劑量和頻次方面的應(yīng)用基本合理,但治療過程還應(yīng)根據(jù)相關(guān)檢查指標(biāo)及時調(diào)整,圍手術(shù)期應(yīng)注意給藥時機。(3)不良反應(yīng):rhEPO可引起多系統(tǒng)的ADR,且大部分患者使用rhEPO療程較長,建議臨床使用過程中參照藥品說明書及相關(guān)規(guī)范,密切監(jiān)護患者血壓、電解質(zhì)、Hb情況。

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