拉米夫定序貫/聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎79例療效分析

龍?jiān)粕×_林

[摘要]目的 探討拉米夫定序貫/聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效。 方法 選取我院2011年1月～2013年1月收治的慢性乙型肝炎患者79例，隨機(jī)分為序貫組（40例）和聯(lián)合組（39例），兩組均常規(guī)予以保肝治療，序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯進(jìn)行治療，聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，比較分析兩組的臨床療效。 結(jié)果 聯(lián)合組用藥12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的肝功能指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）；兩組HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異（P>0.05），HBV DNA定量顯著低于序貫組（P<0.05）；聯(lián)合組用藥12個(gè)月、24個(gè)月的拉米夫定耐藥突變率分別為10.3%、2.6%，顯著低于序貫組的35.0%、20.0%（P<0.05）；兩組阿德福韋酯的耐藥突變率無(wú)明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯片治療慢性乙型肝炎具有顯著療效，耐藥率低，值得進(jìn)一步研究應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]拉米夫定；性慢性乙型肝炎；治療效果

[中圖分類號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）13-61-04

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy of lamivudine and adefovir sequential or combined in treatment of chronic hepatitis B. Methods 79 patients with chronic hepatitis B in our hospital between January 2011 and January 2013 were randomly divided into sequential group （40 cases） and the combination group （39 cases）， both groups were received routine liver treatment.the sequential group received lamivudine adefovir sequential treatment， the combination group received lamivudine combined adefovir treatment. The clinical efficacy of the two groups was comparative analysised. Results The degree of improvement in liver function in combination group for 12 months and 24 months were significantly better than the sequential group （P<0.05）； HBeAg abd HBV DNA negative rate in two groups was no significant difference （P>0.05）， HBV DNA quantification was significantly lower than the sequential group （P<0.05）； combined group treatment for 12 months， the rate of lamivudine resistance mutations 24 months was 10.3%， 2.6%， respectively， significantly lower than the 35.0% sequential group， 20.0% （P<0.05）； resistant mutation rate of adefovir dipivoxil groups had no significant difference （P>0.05）. Conclusion Lamivudine combined with adefovir dipivoxil tablets in the treatment of chronic hepatitis B have a significant effect and low resistance， it's worthy of further research

[Key words] Lamivudine； Chronic hepatitis B； Treatment effect

慢性乙型肝炎作為臨床上一種常見(jiàn)的傳染性疾病，具有高發(fā)病率、傳染性強(qiáng)、死亡率高等特點(diǎn)[1]，若不及時(shí)治療可能發(fā)展成肝癌或肝硬化，嚴(yán)重威脅人類生命健康。拉米夫定能有效的抑制病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)，是當(dāng)下治療乙型肝炎病毒感染的重要藥物[2]。但拉米夫定在用藥9～11個(gè)月左右即可出現(xiàn)耐藥，而耐藥將引起病毒水平升高以及病情進(jìn)展甚至惡化。既往研究資料顯示，對(duì)拉米夫定耐藥患者可以應(yīng)用阿德福韋酯單藥或者聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療。本研究對(duì)比分析了拉米夫定序貫阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效，旨在為臨床正確選擇治療方案提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年1月～2013年1月收治的性慢性乙型肝炎患者共79例，均符合《病毒性肝炎防治方案》[3]中關(guān)于慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的HBsAg、HBcAb、HBeAg/HBeAb均為陽(yáng)性；HBV DNA定量均在1.0×104拷貝/mL以上；均經(jīng)CT或者超聲檢查未見(jiàn)明顯肝占位征象；肝功能損傷均在中度以上，腎功能正常。除外酒精肝、藥物以及其他肝炎病毒重疊感染者、近6個(gè)月內(nèi)接受抗病毒以及免疫調(diào)節(jié)劑治療者。79例患者中，男56例，女23例，男女比例1︰0.411。患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為序貫組和聯(lián)合組，序貫組40例，其中，男29例，女11例，年齡18～68歲，平均（50.2±2.3）歲；病程2～15年，平均（10.3±2.4）年。聯(lián)合組39例，其中，男27例，女12例，年齡18～65歲，平均（49.8±3.1）歲；病程3～15年，平均（11.2±2.7）年。兩組性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 治療方法

序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯治療?；颊呤走x予以拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用藥12個(gè)月后停藥，并改予以阿德福韋酯片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6個(gè)月。聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同時(shí)予以阿德福韋酯片口服，10mg/次，1次/d，總療程18個(gè)月[3-4]。兩組在治療期間均予甘利欣及苦參素等進(jìn)行常規(guī)保肝治療，均未予以其他免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療。

1.3 觀察項(xiàng)目和方法

兩組分別于治療前、治療后12個(gè)月及24個(gè)月測(cè)定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指標(biāo)等。HBV DNA的定量檢測(cè)采用熒光定量聚合酶聯(lián)合反應(yīng)（PCR）法進(jìn)行測(cè)定試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司提供，SLAN熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)均由上海宏石醫(yī)療科技有效公司提供。肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），以酶免疫法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)儀器為美國(guó)Beckman SYNCHRON CX4全自動(dòng)生化儀以及配套試劑。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

病毒學(xué)應(yīng)答判斷：HBV DNA低于1.0×103拷貝/mL；生化應(yīng)答判斷：ALT低于1.0×ULN；血清學(xué)應(yīng)答判定：HBeAg轉(zhuǎn)陰或者抗HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，以（）表示計(jì)量資料，比較采用t檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，比較采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前的TBIL、AST及ALT均無(wú)明顯差異（P>0.05），用藥后兩組均顯著改善，但聯(lián)合組改善情況顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA定量比較

兩組治療前的HBV DNA定量無(wú)明顯差異（P>0.05），治療12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)兩組比較差異顯著（P<0.05）。兩組的HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

我國(guó)人口基數(shù)大，在我國(guó)現(xiàn)代化建設(shè)不斷加快的形勢(shì)下人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床上常見(jiàn)的傳染性疾病——慢性乙型肝炎發(fā)病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治療慢性乙型肝炎成為醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)[6]。目前，慢性乙型肝炎治療基本目標(biāo)為：采取抗病毒治療方法，消除乙肝病毒或者盡可能地把乙肝病毒降到最低，從而減輕肝纖維化、干細(xì)胞炎癥程度，有效地控制乙肝病毒惡化，把肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生率盡可能的降低[7]。

目前，臨床主要應(yīng)用核苷類似物以及干擾素等治療慢性乙型肝炎。干擾素因適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)較多以及醫(yī)療費(fèi)用較為昂貴等因素，臨床中難以廣泛應(yīng)用。核苷類似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反應(yīng)少以及價(jià)格較為低廉等，患者的依從性較好，在臨床中的應(yīng)用相對(duì)廣泛。拉米夫定以及阿德福韋酯是目前臨床應(yīng)用較多的核苷類似物[8]。拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎的重要藥物，在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)上市應(yīng)用。拉米夫定是一種核苷類似物（是人體DNA和ENA合成的原料），在人體基因合成過(guò)程中，該類似物可摻入，有效的終止病毒的復(fù)制且對(duì)人體沒(méi)有副作用。但長(zhǎng)期應(yīng)用可能發(fā)生HBV基因YMDD變異而出現(xiàn)耐藥。通常情況下，拉米夫定的YYDD耐藥多發(fā)生于治療6個(gè)月后，且隨著療程的延長(zhǎng)，耐藥率將逐漸增加。相關(guān)研究資料顯示，拉米夫定用藥1年時(shí)的YYDD變異率可達(dá)到14%～32%左右[9]。本研究中，序貫組前12個(gè)月單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定治療，耐藥基因變異率達(dá)35.0%。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的類似物，其經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)以后，極易被磷酸化成為具有較強(qiáng)活性的二磷酸阿德福韋，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地脫氧腺苷三磷酸底物，從而終止病毒鏈的延長(zhǎng)，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韋酯對(duì)于HBV復(fù)制的抑制作用位點(diǎn)與拉米夫定不同，其對(duì)于拉米夫定耐藥株同樣具有較強(qiáng)的抑制作用。相關(guān)研究資料認(rèn)為，將兩種有效抗病毒藥物進(jìn)行連續(xù)交替使用或者順序使用能夠持續(xù)、有效地抑制HBV的復(fù)治，有利于避免單一用藥以后，特別是應(yīng)用核苷類似物以后發(fā)生的耐藥突變[11]。本研究將拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯后證實(shí)了這一觀點(diǎn)。將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用與序貫應(yīng)用相比，雖然病毒復(fù)制抑制作用無(wú)明顯作用，但在減輕肝損傷方面顯著優(yōu)于序貫應(yīng)用。但長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯也可發(fā)生HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，且長(zhǎng)期用藥可能發(fā)生腎功能損害，故療程不宜過(guò)長(zhǎng)[12-13]。本研究遵循這一原則，序貫組在應(yīng)用拉米夫定12個(gè)月后改用阿德福韋酯治療6個(gè)月，聯(lián)合用藥組則聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療18個(gè)月。研究結(jié)果顯示，兩組的阿德福韋酯耐藥率均較低，無(wú)明顯差異。而聯(lián)合組的拉米夫定耐藥率較序貫組顯著降低。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可持續(xù)有效地抑制病毒復(fù)制，降低肝損傷，耐藥率低，是一種可靠、簡(jiǎn)便、使用且患者依從性好的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 許正鋸，張純瑜，楊紅，等.用拉米夫定治療對(duì)干擾素α無(wú)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（4）：395-396，399

[2] 萬(wàn)繼紅，范海威，劉鳳霞.替比夫定與拉米夫定長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎患者的療效[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2013，1（1）：311-312

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[C].//中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)全國(guó)第十一屆中醫(yī)肝膽病學(xué)術(shù)會(huì)論文集.2000：204-212.

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（收稿日期：2014-03-03）endprint

1.2 治療方法

序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯治療?；颊呤走x予以拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用藥12個(gè)月后停藥，并改予以阿德福韋酯片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6個(gè)月。聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同時(shí)予以阿德福韋酯片口服，10mg/次，1次/d，總療程18個(gè)月[3-4]。兩組在治療期間均予甘利欣及苦參素等進(jìn)行常規(guī)保肝治療，均未予以其他免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療。

1.3 觀察項(xiàng)目和方法

兩組分別于治療前、治療后12個(gè)月及24個(gè)月測(cè)定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指標(biāo)等。HBV DNA的定量檢測(cè)采用熒光定量聚合酶聯(lián)合反應(yīng)（PCR）法進(jìn)行測(cè)定試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司提供，SLAN熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)均由上海宏石醫(yī)療科技有效公司提供。肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），以酶免疫法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)儀器為美國(guó)Beckman SYNCHRON CX4全自動(dòng)生化儀以及配套試劑。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

病毒學(xué)應(yīng)答判斷：HBV DNA低于1.0×103拷貝/mL；生化應(yīng)答判斷：ALT低于1.0×ULN；血清學(xué)應(yīng)答判定：HBeAg轉(zhuǎn)陰或者抗HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，以（）表示計(jì)量資料，比較采用t檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，比較采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前的TBIL、AST及ALT均無(wú)明顯差異（P>0.05），用藥后兩組均顯著改善，但聯(lián)合組改善情況顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA定量比較

兩組治療前的HBV DNA定量無(wú)明顯差異（P>0.05），治療12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)兩組比較差異顯著（P<0.05）。兩組的HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

我國(guó)人口基數(shù)大，在我國(guó)現(xiàn)代化建設(shè)不斷加快的形勢(shì)下人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床上常見(jiàn)的傳染性疾病——慢性乙型肝炎發(fā)病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治療慢性乙型肝炎成為醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)[6]。目前，慢性乙型肝炎治療基本目標(biāo)為：采取抗病毒治療方法，消除乙肝病毒或者盡可能地把乙肝病毒降到最低，從而減輕肝纖維化、干細(xì)胞炎癥程度，有效地控制乙肝病毒惡化，把肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生率盡可能的降低[7]。

目前，臨床主要應(yīng)用核苷類似物以及干擾素等治療慢性乙型肝炎。干擾素因適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)較多以及醫(yī)療費(fèi)用較為昂貴等因素，臨床中難以廣泛應(yīng)用。核苷類似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反應(yīng)少以及價(jià)格較為低廉等，患者的依從性較好，在臨床中的應(yīng)用相對(duì)廣泛。拉米夫定以及阿德福韋酯是目前臨床應(yīng)用較多的核苷類似物[8]。拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎的重要藥物，在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)上市應(yīng)用。拉米夫定是一種核苷類似物（是人體DNA和ENA合成的原料），在人體基因合成過(guò)程中，該類似物可摻入，有效的終止病毒的復(fù)制且對(duì)人體沒(méi)有副作用。但長(zhǎng)期應(yīng)用可能發(fā)生HBV基因YMDD變異而出現(xiàn)耐藥。通常情況下，拉米夫定的YYDD耐藥多發(fā)生于治療6個(gè)月后，且隨著療程的延長(zhǎng)，耐藥率將逐漸增加。相關(guān)研究資料顯示，拉米夫定用藥1年時(shí)的YYDD變異率可達(dá)到14%～32%左右[9]。本研究中，序貫組前12個(gè)月單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定治療，耐藥基因變異率達(dá)35.0%。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的類似物，其經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)以后，極易被磷酸化成為具有較強(qiáng)活性的二磷酸阿德福韋，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地脫氧腺苷三磷酸底物，從而終止病毒鏈的延長(zhǎng)，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韋酯對(duì)于HBV復(fù)制的抑制作用位點(diǎn)與拉米夫定不同，其對(duì)于拉米夫定耐藥株同樣具有較強(qiáng)的抑制作用。相關(guān)研究資料認(rèn)為，將兩種有效抗病毒藥物進(jìn)行連續(xù)交替使用或者順序使用能夠持續(xù)、有效地抑制HBV的復(fù)治，有利于避免單一用藥以后，特別是應(yīng)用核苷類似物以后發(fā)生的耐藥突變[11]。本研究將拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯后證實(shí)了這一觀點(diǎn)。將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用與序貫應(yīng)用相比，雖然病毒復(fù)制抑制作用無(wú)明顯作用，但在減輕肝損傷方面顯著優(yōu)于序貫應(yīng)用。但長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯也可發(fā)生HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，且長(zhǎng)期用藥可能發(fā)生腎功能損害，故療程不宜過(guò)長(zhǎng)[12-13]。本研究遵循這一原則，序貫組在應(yīng)用拉米夫定12個(gè)月后改用阿德福韋酯治療6個(gè)月，聯(lián)合用藥組則聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療18個(gè)月。研究結(jié)果顯示，兩組的阿德福韋酯耐藥率均較低，無(wú)明顯差異。而聯(lián)合組的拉米夫定耐藥率較序貫組顯著降低。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可持續(xù)有效地抑制病毒復(fù)制，降低肝損傷，耐藥率低，是一種可靠、簡(jiǎn)便、使用且患者依從性好的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-03-03）endprint

1.2 治療方法

序貫組予以拉米夫定序貫阿德福韋酯治療。患者首選予以拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用藥12個(gè)月后停藥，并改予以阿德福韋酯片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6個(gè)月。聯(lián)合組予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同時(shí)予以阿德福韋酯片口服，10mg/次，1次/d，總療程18個(gè)月[3-4]。兩組在治療期間均予甘利欣及苦參素等進(jìn)行常規(guī)保肝治療，均未予以其他免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療。

1.3 觀察項(xiàng)目和方法

兩組分別于治療前、治療后12個(gè)月及24個(gè)月測(cè)定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指標(biāo)等。HBV DNA的定量檢測(cè)采用熒光定量聚合酶聯(lián)合反應(yīng)（PCR）法進(jìn)行測(cè)定試劑盒由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司提供，SLAN熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)均由上海宏石醫(yī)療科技有效公司提供。肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），以酶免疫法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)儀器為美國(guó)Beckman SYNCHRON CX4全自動(dòng)生化儀以及配套試劑。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

病毒學(xué)應(yīng)答判斷：HBV DNA低于1.0×103拷貝/mL；生化應(yīng)答判斷：ALT低于1.0×ULN；血清學(xué)應(yīng)答判定：HBeAg轉(zhuǎn)陰或者抗HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，以（）表示計(jì)量資料，比較采用t檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，比較采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前的TBIL、AST及ALT均無(wú)明顯差異（P>0.05），用藥后兩組均顯著改善，但聯(lián)合組改善情況顯著優(yōu)于序貫組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA定量比較

兩組治療前的HBV DNA定量無(wú)明顯差異（P>0.05），治療12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)兩組比較差異顯著（P<0.05）。兩組的HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

我國(guó)人口基數(shù)大，在我國(guó)現(xiàn)代化建設(shè)不斷加快的形勢(shì)下人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床上常見(jiàn)的傳染性疾病——慢性乙型肝炎發(fā)病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治療慢性乙型肝炎成為醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)[6]。目前，慢性乙型肝炎治療基本目標(biāo)為：采取抗病毒治療方法，消除乙肝病毒或者盡可能地把乙肝病毒降到最低，從而減輕肝纖維化、干細(xì)胞炎癥程度，有效地控制乙肝病毒惡化，把肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生率盡可能的降低[7]。

目前，臨床主要應(yīng)用核苷類似物以及干擾素等治療慢性乙型肝炎。干擾素因適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)較多以及醫(yī)療費(fèi)用較為昂貴等因素，臨床中難以廣泛應(yīng)用。核苷類似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反應(yīng)少以及價(jià)格較為低廉等，患者的依從性較好，在臨床中的應(yīng)用相對(duì)廣泛。拉米夫定以及阿德福韋酯是目前臨床應(yīng)用較多的核苷類似物[8]。拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎的重要藥物，在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)上市應(yīng)用。拉米夫定是一種核苷類似物（是人體DNA和ENA合成的原料），在人體基因合成過(guò)程中，該類似物可摻入，有效的終止病毒的復(fù)制且對(duì)人體沒(méi)有副作用。但長(zhǎng)期應(yīng)用可能發(fā)生HBV基因YMDD變異而出現(xiàn)耐藥。通常情況下，拉米夫定的YYDD耐藥多發(fā)生于治療6個(gè)月后，且隨著療程的延長(zhǎng)，耐藥率將逐漸增加。相關(guān)研究資料顯示，拉米夫定用藥1年時(shí)的YYDD變異率可達(dá)到14%～32%左右[9]。本研究中，序貫組前12個(gè)月單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定治療，耐藥基因變異率達(dá)35.0%。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的類似物，其經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)以后，極易被磷酸化成為具有較強(qiáng)活性的二磷酸阿德福韋，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地脫氧腺苷三磷酸底物，從而終止病毒鏈的延長(zhǎng)，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韋酯對(duì)于HBV復(fù)制的抑制作用位點(diǎn)與拉米夫定不同，其對(duì)于拉米夫定耐藥株同樣具有較強(qiáng)的抑制作用。相關(guān)研究資料認(rèn)為，將兩種有效抗病毒藥物進(jìn)行連續(xù)交替使用或者順序使用能夠持續(xù)、有效地抑制HBV的復(fù)治，有利于避免單一用藥以后，特別是應(yīng)用核苷類似物以后發(fā)生的耐藥突變[11]。本研究將拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯后證實(shí)了這一觀點(diǎn)。將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用與序貫應(yīng)用相比，雖然病毒復(fù)制抑制作用無(wú)明顯作用，但在減輕肝損傷方面顯著優(yōu)于序貫應(yīng)用。但長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯也可發(fā)生HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，且長(zhǎng)期用藥可能發(fā)生腎功能損害，故療程不宜過(guò)長(zhǎng)[12-13]。本研究遵循這一原則，序貫組在應(yīng)用拉米夫定12個(gè)月后改用阿德福韋酯治療6個(gè)月，聯(lián)合用藥組則聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療18個(gè)月。研究結(jié)果顯示，兩組的阿德福韋酯耐藥率均較低，無(wú)明顯差異。而聯(lián)合組的拉米夫定耐藥率較序貫組顯著降低。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可持續(xù)有效地抑制病毒復(fù)制，降低肝損傷，耐藥率低，是一種可靠、簡(jiǎn)便、使用且患者依從性好的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

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