人參皂苷抗心肌缺血中醫(yī)病機及作用機制的研究進展

俞婷 高崎 朱國琴

摘 要 人參皂苷是人參的主要活性成分，其在治療心血管疾病方面有顯著的藥理作用。本文對人參皂苷的分類轉(zhuǎn)化，近十年來抗心肌缺血的中醫(yī)病機、藥理作用及其作用機制進行綜述，從抗氧化損傷和對離子通道、信號通路、血管內(nèi)皮生長因子以及炎癥因子的調(diào)節(jié)五個方面著重介紹人參皂苷治療心肌缺血性疾病的作用機制，為進一步深入研究新藥開發(fā)以及臨床防治心血管疾病提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞 人參皂苷 心肌缺血 中醫(yī)病機 Ca2+通道 信號通路

中圖分類號：R285.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）09-0041-06

Research progress of ginsenoside on the pathogenesis and action mechanism of TCM in myocardial ischemia

YU Ting1*， GAO Qi1，2， ZHU Guoqin2**

（1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. SPH Xingling Sci &Tech Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201703， China）

ABSTRACT Ginsenosides are the main active ingredients of ginseng and has some significant pharmacological effects in the treatment of cardiovascular diseases. The TCM pathogenesis， pharmacological action and action mechanism of ginsenosides against myocardial ischemia in the past decade are reviewed and their mechanisms in the treatment of myocardial ischemic disease are also introduced from the aspects of antioxidant damage， regulation of ion channels， signaling pathways， vascular endothelial growth factor and inflammatory factors so as to provide scientific basis for further research on new drug development and clinical prevention and treatment of cardiovascular diseases.

KEy WORDS ginsenoside； myocardial ischemia； TCM pathogenesis； calcium channel； signaling pathway

人參（Panax ginseng C.A. Meyer）屬五加科人參屬植物，享有“百草之王”的美譽，藥典中記載人參具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智之功效，在現(xiàn)存的各類中醫(yī)藥書籍如《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]、《傷寒雜病論》中也都有所記載[2]。古往今來，人參常被用以治療病危脈絕的重癥患者，如四君子湯、生脈散等方劑中均以人參作為君藥治療元氣虛損等癥，現(xiàn)代制劑中參麥注射液、參松養(yǎng)心膠囊等運用于臨床治療心血管

疾病[3]。

1 人參皂苷的分類及轉(zhuǎn)化

人參含有具生物活性的人參皂苷、多糖、黃酮類和酚類等化合物，其中人參皂苷是人參的主要藥理活性成分[4]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，人參皂苷一般分為四環(huán)達瑪烷型和五環(huán)齊墩烷型。達瑪烷型又包括原人參二醇（PPD）和原人參三醇（PPT）（圖1），PPD糖基連接在C-3和（或）C-20的 OH上，包括人參皂苷Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、F2和化合物K等；PPT糖基連接在C-6和/或C-20的 OH上，包括人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1和F1等。齊墩烷型由一個五環(huán)結(jié)構(gòu)的配基齊墩果酸組成，僅含有人參皂苷Ro[5-7]（表1）。

人參皂苷具有多種有益的藥理作用[8-10]，如抗癌、抗炎以及對心血管系統(tǒng)的保護作用等。從人參屬植物中提取的少量皂苷不能滿足科研和臨床的需要，因此通過主要皂苷的轉(zhuǎn)化來制備稀有皂苷具有重要意義，可利用細菌或真菌菌株以及β-糖苷酶水解C-3、C-6、C-20位糖苷鍵進行轉(zhuǎn)化[11-12]，具有較高的產(chǎn)率和較少的副產(chǎn)物。如人參皂苷Rb2占人參根總皂苷的2%～17%，人參皂苷Rg3只占0.000 3%，Quan等[13]將Rb2 C-20位上的糖基水解后可轉(zhuǎn)化為人參皂苷20（S）-Rg3，并且研究表明去糖基后的某些稀有皂苷比主要皂苷具有更強的生物活性[14]。

2 心肌缺血的中醫(yī)病因病機

心血管疾?。–VD）[15-16]是全球高發(fā)病率和高死亡率的主要疾病之一，世界衛(wèi)生組織估計，到2030年死于心血管疾病的總?cè)藬?shù)將增加到2 360萬。常見的心血管疾病包括急性心肌梗死、心肌缺血、動脈粥樣硬化、高血壓等，其中心肌細胞的急性缺血和肥大是由于動脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成而引起，心肌供血不足即心肌缺血后會直接損害心臟，導(dǎo)致心臟祖細胞死亡[17-18]。

中醫(yī)在心肌缺血診治方面有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，中醫(yī)認為心肌缺血屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，胸痹是指主證為胸部悶痛，甚則胸痛徹背、短氣、喘息不得臥的一種疾病[19]。心肌缺血屬本虛標實之證，本虛為心脾肝腎虛，心脈失養(yǎng)，標實為寒凝、氣滯、血瘀、痰阻，痹遏胸陽，阻滯心脈[20]，因此心肌缺血與心肝脾腎諸臟的盛衰有關(guān)。中醫(yī)理論認為陰寒內(nèi)盛、胸陽痹阻、陰占陽位、心脈凝泣不通為心肌缺血的主要病機，因此本病的基本治療原則是辛溫通陽、活血化瘀[21]，多從扶正補虛出發(fā)，輔以活血、化痰、解毒散結(jié)，多層次、多途徑修正陰陽失調(diào)的心肌細胞，符合“氣血并調(diào)、陰生陽長”的配伍規(guī)律，使機體功能趨于陰陽平衡。如清代醫(yī)家王清任提出的“血府逐瘀湯”[22]是中醫(yī)治療“胸痹”的經(jīng)典中藥方劑，是由清代桃紅四物湯、四逆散等經(jīng)典名方加以適量桔梗、牛膝等十一味藥物組成，共奏解氣化瘀、排濁化痰的功效，還能夠通絡(luò)止痛、養(yǎng)血潤燥，并已被證實具有保護心肌細胞、改善心肌缺血的作用；最早記錄在金·張元素《醫(yī)學(xué)啟源》中的傳統(tǒng)古方生脈散[23]，具有益氣養(yǎng)陰生津之功，在臨床上廣泛用于治療心肌病、冠心病、心絞痛等心血管疾病。研究表明近年來臨床反饋的中醫(yī)中藥治療心肌缺血準確有效，并已獲得廣大患者的接受與認可。

3 人參皂苷抗心肌缺血分子機制

3.1 抗氧化損傷

氧化應(yīng)激是心肌缺血的主要病理因素之一，心肌缺血后，由于冠狀動脈血流恢復(fù)引起的各種細胞代謝而產(chǎn)生的活性氧ROS會造成心肌損傷。高濃度的ROS釋放，可抑制細胞增殖，增加心肌細胞凋亡，增大梗死面積，會造成慢性心力衰竭，提高死亡率[24]。心肌缺血還導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化停止，線粒體功能障礙會引起細胞凋亡并產(chǎn)生ROS，兩者共同作用加劇心肌損傷[25]。

在心肌缺血過程中，人參皂苷Re通過清除自由基保護心肌細胞不被氧化而增加心肌細胞的存活率[26]。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb3可降低心肌梗死面積，顯著降低左心室丙二醛MDA含量，提高超氧化物歧化酶SOD活性，降低肌酸激酶CK和乳酸脫氫酶LDH活性，從而減少ROS積累起到抗氧化應(yīng)激作用。Dong等[28]研究表明人參皂苷Rg1通過降低Bcl-2/Bax比值，減少ROS生成和糖酵解來抑制線粒體功能障礙，從而減輕心肌缺血損傷。此外有研究證明人參皂苷Rb1、Rh1具有提高抗氧化酶活性，清除氧自由基從而對缺血心肌有保護作用[29]。因此，探索抗氧化應(yīng)激藥物是治療缺血性疾病的一個契機。

3.2 對Ca2+通道的調(diào)節(jié)作用

血管內(nèi)皮細胞含有多種離子通道，其中鈣離子通道的鈣超載是缺血損傷和收縮功能障礙的主要臨床相關(guān)因素，鈣超載是由Na+/Ca2+交換增加導(dǎo)致線粒體Ca2+積累引起的，它參與了心肌缺血損傷的發(fā)病機制，因此預(yù)測和控制鈣水平有助于缺血性損傷的心肌保護[15]。

Zhou等[30]研究表明，人參皂苷Rd通過對不同線粒體蛋白激酶的調(diào)控來減弱Ca2+誘導(dǎo)的線粒體膜電位降低，且呈劑量依賴性。在心臟中，Ca2+對調(diào)節(jié)收縮和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)至關(guān)重要，心肌細胞膜上鈣通道活性下降，大量鈣離子沉淀于胞質(zhì)及線粒體中導(dǎo)致鈣超載，Rb1抑制缺血心肌細胞鈣通道，降低心臟做功和耗氧量[31]。Li等[32]研究證明了Rb1可以抑制線粒體凋亡通路的激活，保護新生大鼠心肌細胞免受缺氧/缺血誘導(dǎo)的凋亡，還可通過抑制Ca2+-CaN信號傳導(dǎo)途徑減輕心肌肥厚，保護缺血心肌。血小板完全聚集是止血栓形成的必要條件，人參皂苷Rg3以劑量依賴的方式減弱血栓素誘導(dǎo)的血小板聚集和Ca2+水平的升高，因此，Rg3可通過降低細胞內(nèi)Ca2+水平，預(yù)防血栓形成和其他血小板介導(dǎo)的心血管疾病[33]。

3.3 對多條信號通路的作用

3.3.1 對MAPK信號通路的作用

細胞內(nèi)MAPK絲裂原活化蛋白激酶信號級聯(lián)[34]在心血管疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，一般分為三個亞組，包括p42/p44細胞外信號相關(guān)激酶ERK1/2、p38 MAPK和c-Jun氨基末端蛋白激酶JNK。心肌缺血損傷后激活p38 MAPK，通過轉(zhuǎn)錄因子和蛋白磷酸化來增加粘附分子表達和粒細胞活化，最終導(dǎo)致心肌細胞收縮功能障礙，出現(xiàn)大面積壞死和凋亡。

Rb1的作用機制可能與p38 MAPK磷酸化有關(guān)，并阻止與凋亡相關(guān)基因的激活，因此，Rb1作為p38的抑制劑，在缺血性心臟病中具有治療的潛力[35]。Rg1抑制p38 MAPK信號通路有效促進治療性血管生成，減輕心肌纖維化，改善左心室功能[36]；Zhang等[37]也證明了Rg1通過抑制p38 MAPK對主動脈縮窄TCA誘導(dǎo)的左心室肥厚和心功能障礙具有保護作用。MKK4是MAPK信號傳導(dǎo)通路上的關(guān)鍵基因，人參皂苷Rh2和化合物C-K的處理抑制了腫瘤壞死因子TNF誘導(dǎo)的MKK4磷酸化，從而抑制JNK-AP1通路的激活，此外Rg1通過對JNK磷酸化的保護作用，抑制JNK信號級聯(lián)，具有保護心臟功能障礙的作用[38]。因此，靶向抑制p38/JNK信號通路可減輕心肌缺血損傷，為防治心肌缺血性疾病提供了新的思路。

3.3.2 對PI3K/Akt信號通路的作用

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B （PI3K/Akt）通路通過多種底物影響細胞存活[39]，該通路是細胞增殖、細胞周期進展的重要調(diào)控因子，它能夠激活A(yù)kt信號級聯(lián)放大的因子，包括B細胞和T細胞受體、細胞因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體等。已有研究表明，PI3K/Akt通路調(diào)控的募集T細胞可以減輕小鼠心肌缺血再灌注損傷[40]。

NO是心肌缺血損傷的重要保護因子，人參總皂苷通過激活PI3K/Akt-eNOS信號通路，上調(diào)PI3K、p-Akt和p-eNOS蛋白水平，提高NO的產(chǎn)生，從而顯著增加缺血再灌注大鼠心臟冠狀動脈灌注流量[41]。體外研究表明，Rg3通過抑制caspase-3和caspase-9的活化，增加p-Akt、內(nèi)皮型一氧化氮合酶eNOS的表達水平和Bcl-2/Bax的比值，介導(dǎo)心肌梗死/心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的細胞凋亡[42]。Rb1預(yù)處理已被證明可以通過PI3K/Akt信號級聯(lián)的機制減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，此外，Rb1、Rb2、Rd等被腸道菌群轉(zhuǎn)化為主要代謝物化合物K（C-K），C-K通過介導(dǎo)PI3K通路的激活和Akt、eNOS的磷酸化，對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用[43]。

3.4 對血管內(nèi)皮生長因子VEGF的作用

血管生成是由原有血管形成新血管的過程，對血管的發(fā)育、繁殖和修復(fù)至關(guān)重要，血管生成過程中需要協(xié)調(diào)各種因素，包括VEGF組、血小板源生長因子PDGF、轉(zhuǎn)化生長因子βTGF-β等[44]。大量的臨床前實驗證明，VEGF具有促進血管生成的作用，還可以激活多種下游通路，包括PI3K-Akt/mTOR C2通路、Raf-MEK-MAPK通路和Src-FAK通路，促進缺血心肌恢復(fù)[45]。

研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能特異性地與其相應(yīng)受體VEGFR結(jié)合并刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，促進側(cè)支血管的形成，Rg1增加心肌組織VEGF、VEGFR、p-Akt以及NO的表達，因此Rg1通過VEGF-VEGFR-Akt-NO途徑促進大鼠急性缺血心肌血管再生[46]。王永剛等[47]也發(fā)現(xiàn)了Rg1可上調(diào)VEGF mRNA的表達，促進大鼠缺血心肌冠狀動脈側(cè)支血管的生成，動員骨髓干細胞歸巢于缺血心肌，有效促進微血管再生，促進缺血心臟功能恢復(fù)。此外，魏英等[48]研究證明Rg1和Rb1等都具有血管生長因子樣作用，Rg1可上調(diào)大鼠心肌梗死區(qū)的VEGF基因表達，Rb1參與改善急性心肌梗死所致的左室重構(gòu)，誘導(dǎo)血管新生，改善心肌血液供應(yīng)，減輕缺血損傷。

3.5 對炎癥因子的作用

引起心肌損傷的ROS激活Toll樣受體TLR的磷酸化信號通路，促進炎癥反應(yīng)中NF-κB途徑，NF-κB信號通路的激活又進一步觸發(fā)炎性因子的產(chǎn)生，損害心肌功能[49]。因此減少再灌注過程中的炎癥反應(yīng)對恢復(fù)心肌缺血損傷是有益的。

心肌缺血損傷引發(fā)心肌細胞分泌TNF-α，進一步刺激釋放促炎細胞因子浸潤白細胞和內(nèi)皮細胞，啟動細胞因子級聯(lián)反應(yīng)。Rg3能顯著減少缺血再灌注大鼠左心室心肌的TNF-α和IL-1β，通過抗炎作用改善心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的心功能損害[50]。MA等[51]研究表明Rb3預(yù)處理可顯著抑制單核細胞趨化蛋白1MCP-1、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9以及IL-6和TNF-α mRNA水平，減弱心肌缺血再灌注損傷。Chen等[52]發(fā)現(xiàn)Re可抑制巨噬細胞上脂多糖LPS與TLR4的結(jié)合，改善誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和eNOS之間的不平衡，防止NF-κB信號通路激活，減少炎癥因子的生成，保護小鼠心肌功能障礙（圖1）。

4 討論

人參皂苷對心肌缺血性疾病有顯著的治療作用，抗心肌缺血的機制主要包括對氧化損傷、鈣離子通道、多條信號通路、血管內(nèi)皮生長因子以及炎癥因子的影響。

目前人參皂苷在心肌缺血性疾病中的研究都采用建立細胞或動物模型進行分析探討，利用大鼠等作為研究對象進行實驗分析，而臨床研究鮮有報道，對臨床治療作用于人體的機制尚不明確；并且研究都集中于人參皂苷Rb1、Rg1、Rg3和Re等成分，對于其他有效成分研究較少，例如有研究表明人參皂苷Rg2對心肌缺血也有一定治療作用，但該類研究動物實驗較少，因此具有進一步深入探討的價值。此外可以利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新技術(shù)探索人參皂苷治療心肌缺血性疾病可能的作用靶點與生物通路，為日后對人參的研究提供更多理論數(shù)據(jù)支持。

因此，對人參皂苷提高有效成分含量、進行體內(nèi)轉(zhuǎn)化以及臨床運用還需進行深入研究，準確闡明其作用機制，探討其臨床不良反應(yīng)等，以期進一步開發(fā)人參的新型活性制劑，為臨床治療心血管疾病提供候選藥物。

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