吸入用鹽酸溴己新溶液的體外評(píng)價(jià)

施建國(guó) 蔣宇丹

摘 要 目的：研究吸入用鹽酸溴己新溶液的霧化特性，建立體外評(píng)價(jià)方法。方法：使用呼吸模擬裝置對(duì)吸入用鹽酸溴己新溶液的遞送速率及遞送總量進(jìn)行研究，使用新一代撞擊器（NGI）測(cè)定空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布。結(jié)果：通過(guò)測(cè)定遞送速率及遞送總量、空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布，表征鹽酸溴己新溶液的體外霧化數(shù)據(jù)。結(jié)論：所測(cè)定的體外數(shù)據(jù)描述了吸入用鹽酸溴己新溶液的體外特征，可為該制劑的體外評(píng)價(jià)提供參考。

關(guān)鍵詞 吸入用鹽酸溴己新溶液 體外評(píng)價(jià) 遞送速率 遞送總量 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布

中圖分類號(hào)：R944.9； R974.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）09-0072-03

In vitro evaluation of bromhexine hydrochloride inhalation solution

SHI Jianguo*， JIANG Yudan**

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To establish in vitro evaluation methods and study the nebulization characteristics of bromhexine hydrochloride inhalation solution. Methods： The delivery rate and delivered amount of bromhexine hydrochloride inhalation solution were measured by breathing simulator and aerodynamic particle size distribution was determined by next generation impactor （NGI）. Results： The in vitro nebulization of bromhexine hydrochloride inhalation solution could be characterized by the determination of the delivery rate and delivered amount and the aerodynamic particle size distribution. Conclusion： The in vitro characterization of the nebulization of bromhexine hydrochloride inhalation solution can be described by these methods， which can provide reference for the in vitro evaluation of bromhexine hydrochloride inhalation solution.

KEy WORDS bromhexine hydrochloride inhalation solution； in vitro evaluation； delivery rate； delivered amount； aerodynamic particle size distribution

鹽酸溴己新為祛痰藥，具有較強(qiáng)的黏液溶解調(diào)節(jié)作用，臨床上主要用于慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、矽肺等有白色黏痰又不易咳出的患者[1]。肺部吸入制劑目前廣泛應(yīng)用于肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）等肺部疾病的治療[2]，因其能直接到達(dá)病變部位，較其他給藥方式具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3]。吸入用鹽酸溴己新溶液為供霧化器用吸入制劑。吸入制劑的體外評(píng)價(jià)是為了保證產(chǎn)品在給藥后釋放的藥物劑量的準(zhǔn)確、均一，同時(shí)保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)穩(wěn)定?！吨袊?guó)藥典》2015年版四部通則0111吸入制劑中收載呼吸模擬裝置測(cè)定遞送速率和遞送總量以及使用NGI測(cè)定空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布[4]的方法，評(píng)價(jià)吸入溶液的體外研究。目前《中國(guó)藥典》未收載吸入用鹽酸溴己新溶液，國(guó)內(nèi)也無(wú)相關(guān)研究。本文研究了吸入用鹽酸溴己新溶液的遞送速率及遞送總量、空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布，為其體外研究提供評(píng)價(jià)方法。

1 材料和方法

1.1 儀器與試藥

L1260液相色譜儀，VWD檢測(cè)器、自動(dòng)進(jìn)樣器（美國(guó)安捷倫科技有限公司）；CPA225D 電子天平（德國(guó)賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；BRS2000呼吸模擬器、NGI-1279新一代撞擊器（英國(guó)Copley有限公司）。

鹽酸溴己新對(duì)照品（批號(hào)100427-201102，中國(guó)食品藥品檢定研究所）；吸入用鹽酸溴己新溶液（規(guī)格2 ml：4 mg，批號(hào)Y161201、Y161202、Y161203，上海禾豐制藥有限公司）；乙腈、甲醇為色譜純；水為超純水；其他試劑均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件

Welch Ultimate XB-C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 mm）；以磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀1.0 g，加水900 ml使溶解，用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，用水稀釋至1 000 ml，搖勻，即得）-乙腈（20∶80）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)245 nm；柱溫30 ℃；進(jìn)樣體積10 ml。

1.2.2 對(duì)照品溶液配制

取鹽酸溴己新對(duì)照品適量，精密稱定，分別用甲醇溶解并定量稀釋制成每1 ml中約含鹽酸溴己新0.5、15、30 mg的對(duì)照品溶液。

1.2.3 遞送速率與遞送總量

連接呼吸模擬器和濾紙裝置。分別精密量取吸入用鹽酸溴己新溶液2 ml及生理鹽水2 ml，置于霧化器中，混勻。通過(guò)適配器將霧化器的噴霧嘴與濾紙裝置連接。開(kāi)啟呼吸模擬器，設(shè)定呼吸模式。在呼吸循環(huán)的起始時(shí)啟動(dòng)霧化器，測(cè)試60 s，關(guān)閉霧化器，收集第一張濾紙；濾紙裝置中再裝入濾紙，開(kāi)啟霧化器，測(cè)試14 min，關(guān)閉霧化器，收集第二張濾紙。分別將第一、第二張濾紙浸泡于適量甲醇中，不斷振搖10 min。第一張濾紙的浸泡溶液作為供試品溶液1；第二張濾紙的浸泡溶液作為供試品溶液2。第一張濾紙收集的鹽酸溴己新的量與時(shí)間相比，即為遞送速率，所有濾紙收集的鹽酸溴己新總和，即為遞送總量。

1.2.4 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布

本方法參照中國(guó)藥典方法[4]125-130，將L型連接管及NGI置于5 ℃的恒溫冷卻柜中，預(yù)冷至少90 min。調(diào)節(jié)L型連接管進(jìn)口的氣體流速為（15±0.75）L/min，組裝霧化裝置。精密量取本品2 ml及生理鹽水2 ml倒入霧化杯中，混勻，將吸嘴通過(guò)適配器連接至L型連接管。啟動(dòng)真空泵，打開(kāi)三通閥，待氣流穩(wěn)定后，打開(kāi)霧化器，測(cè)試10 min；將霧化裝置從L型連接管上取下，拆除裝置。水洗滌各部件，收集吸嘴適配器、L型連接管、NGI儀器7級(jí)收集板的清潔液，分別置于20 ml量瓶中；收集NGI儀器1、2、6級(jí)收集板及MOC的清潔液，分別置于50 ml量瓶中；收集NGI儀器3、4、5級(jí)收集板的清潔液，分別置于100 ml量瓶中，作為供試品溶液。

2 結(jié)果

2.1 遞送速率與遞送總量

分別采用成人和兒童的呼吸模擬模式對(duì)三批樣品測(cè)定遞送速率與遞送總量，統(tǒng)計(jì)所得平均值。不同批次的樣品測(cè)定結(jié)果顯示，各批次的遞送速率與遞送總量差異不大（表1、2），說(shuō)明采用的方法可測(cè)定吸入用鹽酸溴己新溶液遞送速率與遞送總量、評(píng)價(jià)該制劑通過(guò)霧化器產(chǎn)生藥物的速率和總量。

2.2 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布

使用NGI分別測(cè)定3批樣品，統(tǒng)計(jì)參數(shù)微細(xì)粒子劑量（FPD）、質(zhì)量中間空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差（GSD），結(jié)果三個(gè)批次產(chǎn)品無(wú)顯著差異（表3），說(shuō)明采用微細(xì)粒子劑量測(cè)定可以評(píng)價(jià)吸入用鹽酸溴己新溶液的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布。

3 討論

3.1 遞送速率與遞送總量

遞送速率是指裝有規(guī)定體積藥液的霧化杯，單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)霧化系統(tǒng)釋出的藥物質(zhì)量或體積，將其轉(zhuǎn)化為霧化藥液總量的百分比，可以確定患者預(yù)期的治療時(shí)間。遞送總量是指裝有規(guī)定體積藥液的霧化杯通過(guò)霧化系統(tǒng)釋出的藥物質(zhì)量或體積，將其轉(zhuǎn)化為霧化藥液總量的百分比，可為患者的預(yù)期用藥劑量提供指導(dǎo)[5]。遞送速率與遞送總量測(cè)定直觀地反映出不同年齡段患者用藥的實(shí)際劑量，是更為合理評(píng)估吸入溶液質(zhì)量的檢測(cè)手段[6]。

3.2 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布

本研究使用的NGI儀器，經(jīng)驗(yàn)證在15 L/min的流速下，NGI層級(jí)之間的分辨率較高，相鄰層級(jí)間沉積粒子的粒徑幾乎無(wú)重疊，層級(jí)損失較小，數(shù)據(jù)可靠[7]。空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的參數(shù)主要選擇FPD、MMAD和GSD。FPD是微細(xì)粒子劑量，為空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于5 mm的氣溶膠藥物粒子的質(zhì)量，描述了可能進(jìn)入肺部的藥物粒子的質(zhì)量[8]。MMDA是質(zhì)量中間空氣動(dòng)力學(xué)直徑，為和質(zhì)量有關(guān)的空氣動(dòng)力學(xué)直徑的質(zhì)量分布的中位值，是控制顆粒沉積在肺部位置的最重要的變量[9]。GSD是幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差，表征的是藥物顆粒粒度分布曲線的形狀，越接近1，說(shuō)明粒度分布越窄[10]。但大多數(shù)藥物的氣溶膠是非均相的，GSD值一般大于1.5。采用以上3個(gè)參數(shù)可以表征吸入用鹽酸溴己新溶液的體外粒徑分布情況。

霧化吸入治療利用呼吸把藥物以氣霧形式經(jīng)呼吸道直接到達(dá)肺部病變部位，作用直接、起效迅速、避免了對(duì)非病變器官的影響；同時(shí)用藥劑量小，大大減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，療效高并且方便[11]。霧化的氣溶膠微粒在肺部沉積的機(jī)制包括撞擊、擴(kuò)散、攔截、重力沉降和靜電效應(yīng)[12]。在此過(guò)程中，微粒粒徑大小及粒徑分布很大程度上決定了在呼吸系統(tǒng)中的沉積部位和沉積量，從而影響藥物療效[13]。故采用NGI測(cè)定體外吸入溶液的體外粒徑分布，為藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮良好提供了保障。

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