蒙藥斯日西防治實驗性胃潰瘍作用及機制研究

敖登其木格 王海榮 烏漢其木格 特格喜白音

[摘要] 目的 研究蒙藥斯日西對胃潰瘍的防治作用及其可能的機制。 方法 選取25只Wistar大鼠，采用吲哚美辛誘導(dǎo)的急性胃潰瘍模型，蘇木精-伊紅染色觀察胃黏膜變化;選取25只昆明小鼠，采用乙醇/HCL誘導(dǎo)的急性胃潰瘍模型，觀察胃組織中髓過氧化物酶（MPO）活性，總谷胱甘肽（GSH）水平以及外周血T淋巴細(xì)胞水平的變化;選取20只Wistar大鼠，采用乙酸燒灼性慢性胃潰瘍模型，酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測胃組織中炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）表達(dá)水平。 結(jié)果 與模型組比較，斯日西散組胃黏膜病變減輕;與模型組比較，斯日西散組胃組織MPO活性、大鼠胃黏膜TNF-α、ICAM-1表達(dá)水平降低，GSH表達(dá)水平升高，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）;與模型組比較，斯日西散組胸腺、脾臟重量指數(shù)、外周血CD4+細(xì)胞表達(dá)水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01），而兩組CD3+、CD4+/CD8+、CD8+細(xì)胞表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 斯日西散防治胃潰瘍的作用機制可能是通過促進防御因子，抑制損害因素，提高免疫能力而實現(xiàn)的。

[關(guān)鍵詞] 斯日西;髓過氧化物酶;總谷胱甘肽;T淋巴細(xì)胞;腫瘤壞死因子-α;細(xì)胞間黏附分子1

[中圖分類號] R285.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（c）-0023-05

Study on the effect and mechanism of Mongolian medicine Sirixi in preventing and treating experimental gastric ulcer

Aodengqimuge ? WANG Hairong ? Wuhanqimuge ? Tegexibaiyin

Innovative Mongolian Pharmaceutical Preparation Engineering Laboratory， Inner Mongolia International Mongolian Hospital， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot ? 010065， China

[Abstract] Objective To study the preventive and therapeutic effect of Mongolian medicine Sirixi on gastric ulcer and its possible mechanism. Methods A total of 25 Wistar rats were selected to make rat acute gastric ulcer model induced by indomethacin. Changes of gastric mucosa were observed by hematoxylin-eosin staining. A total of 25 Kunming mice were selected to observe the changes of myeloperoxidase （MPO） activity， glutathione （GSH） level and peripheral blood T lymphocyte level in gastric tissues in the ethanol/HCL-induced acute gastric ulcer model. A total of 20 Wistar rats were selected and the expression levels of inflammatory tumor necrosis factor-α （TNF-α） and intercellular adhesion molecule 1 （ICAM-1） in gastric tissues were determined by enzyme-linked immunosorbent assay in a acetic acid-burning chronic gastric ulcer model. Results Compared with the model group， the gastric mucosal lesions were alleviated in the Sirixi Powder group. Compared with the model group， the gastric tissue MPO activity， the expression levels of TNF-α and ICAM-1 in the gastric mucosa of the Sirixi Powder group were decreased， and the expression levels of GSH were increased， the differences were highly statistically significant （all P < 0.01）. Compared with the model group， the thymus， spleen weight index and the expression levels of peripheral blood CD4+ cells were increased in the Sirixi Powder group， with statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）， while there was no significant difference in the expression levels of CD3+， CD4+/CD8+ and CD8+ between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The mechanism of action of Sirixi Powder in the prevention and treatment of gastric ulcer may be realized by promoting defense factor， inhibiting damage factor and improving immune ability.

[Key words] Sirixi; Myeloperoxidase; Glutathione; T lymphocytes; Tumor necrosis factor-α; Intercellular adhesion molecule 1

消化性潰瘍是消化系統(tǒng)最常見的慢性疾病，在蒙醫(yī)醫(yī)學(xué)中屬于“胃寶日病”范疇[1-2]。蒙藥斯日西是傳統(tǒng)蒙醫(yī)藥中的一個經(jīng)典藥物，其功能主治為祛“寶日”病，“寶日”病初，中期噯氣吞酸、胸背作痛、氣滯血瘀、血熱陷中、潛伏于臟等病癥[3-4]。本研究通過觀察斯日西散對潰瘍模型中胃黏膜、髓過氧化物酶（MPO）活性、總谷胱甘肽（GSH）水平、外周血T淋巴細(xì)胞亞群，以及炎性因子的影響，從分子藥理學(xué)、免疫學(xué)等角度探討蒙藥斯日西治療本病的可能機制，從整體、多方面、多層次為蒙藥抗消化性潰瘍提供新的治療思路。

1 對象與方法

1.1 實驗動物

25只清潔級雄性昆明小鼠，體重18～22 g，合格證號SCXK（京）2016-0002，由斯貝福生物技術(shù)有限公司提供;45只清潔級雄性Wistar大鼠，體重180～220 g，合格證號SCXK（軍）2012-0004，由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供。動物恒溫恒濕分籠飼養(yǎng)，普通飼料，自由飲水。

1.2 主要儀器與試劑

BD FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞儀（美國BD公司）;TECAN Infinite M200 PRO多功能酶標(biāo)儀（瑞士TECAN公司）;Legend micro 17R高速冷凍離心機（Thermo fisher公司）;Sartorius BT25S型電子天平（d=0.01 mg，Max 21 g）;Sartorius BSA423S型電子天平（d=1 mg，Max 420 g）。

斯日西散，由內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院制劑中心提供;吲哚美辛（批號：BCBK0293V），奧美拉唑（批號：BCBN9849V），雷尼替?。ㄅ枺篠LBG4991V）均購自sigma公司;細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測試劑盒（批號：2018/03）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）ELISA檢測試劑盒（批號：2018/06）均購自R&D公司;MPO活性檢測試劑盒（批號：GR3181095-9）由Abcam公司提供;GSH檢測試劑盒（批號：102017180315）購自碧云天生物技術(shù)有限公司;小鼠T淋巴細(xì)胞亞群PE-Cy7 CD3e、PE CD4及FITC CD8抗體試劑盒（批號：7228925）、10×紅細(xì)胞裂解液（批號：7331798）均購自BD公司。

1.3 實驗分組及處理

1.3.1 吲哚美辛致大鼠胃潰瘍實驗 ?將25只Wistar大鼠稱重后，按體重隨機分為5組，即對照組、模型組、奧美拉唑組（0.02 g/kg）、雷尼替丁組（0.2 g/kg）、斯日西散組（1.25 g/kg，按體表面積折算為臨床等效劑量的4倍）。大鼠連續(xù)灌胃10 d，最后1 d給藥后禁食不禁水24 h。除對照組外，其他組大鼠以80 mg/kg吲哚美辛灌胃，誘導(dǎo)急性胃潰瘍模型。6 h后解剖取胃，觀察模型組胃黏膜損傷程度，確定造模成功后，4%多聚甲醛固定備用。

1.3.2 乙醇/HCL致小鼠胃潰瘍實驗 ?將25只昆明小鼠稱重后，按體重隨機分為5組，即對照組、模型組、奧美拉唑組（0.02 g/kg）、雷尼替丁組（0.2 g/kg）、斯日西散組（0.91 g/kg，按體表面積折算為臨床等效劑量的2倍）。灌胃給藥同上。除對照組外，其他組小鼠以0.3 mol HCL/60%乙醇溶液灌胃，誘導(dǎo)急性胃潰瘍模型。1 h后摘眼球取血，脫臼處死，解剖取胃，觀察模型組胃黏膜損傷程度，確定造模成功后，保存胃、脾臟、胸腺及全血備用。

1.3.3 乙酸燒灼性大鼠胃潰瘍實驗 ?將20只Wistar大鼠稱重后，按體重隨機分為4組，即對照組、模型組、雷尼替丁組（0.2 g/kg）、斯日西散組（1.25 g/kg，按體表面積折算為臨床等效劑量的4倍）。除對照組外，其他組大鼠采用玻璃管方式在胃漿膜上滴20 μL 10%冰乙酸誘導(dǎo)胃潰瘍模型，第2天開始按照分組情況每天給藥2次，共灌胃4 d，最后1次給藥完畢后處死，解剖取胃，觀察模型組胃黏膜損傷程度，確定造模成功后，保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 觀察指標(biāo)與檢測方法

1.4.1 觀察吲哚美辛致胃潰瘍大鼠胃黏膜病理組織學(xué) ?胃組織石蠟切片后采用蘇木精-伊紅（HE）染色法，低倍生物顯微鏡（40×）下觀察胃黏膜病理變化。

1.4.2 檢測乙醇致胃潰瘍小鼠胃組織MPO活性、GSH水平 ?分別按試劑盒說明書檢測胃組織MPO活性及GSH水平。

1.4.3 測定乙醇致胃潰瘍小鼠脾臟、胸腺重量指數(shù) ?小鼠稱量體質(zhì)量后脫臼處死，取出小鼠脾臟、胸腺，濾紙吸干殘留血液，分析天平稱重。計算脾臟、胸腺重量指數(shù)，脾臟重量指數(shù)=脾臟重量（mg）/體質(zhì)量（g），胸腺重量指數(shù)=胸腺重量（mg）/體質(zhì)量（g）。

1.4.4 流式細(xì)胞術(shù)檢測乙醇致胃潰瘍小鼠T淋巴細(xì)胞水平 ?取外周血全血細(xì)胞100 μL加入20 μL特異性表面抗體，避光孵育30 min，加入2 mL紅細(xì)胞裂解液，裂解15 min后洗滌細(xì)胞，適量磷酸緩沖鹽溶液（PBS）重懸至單細(xì)胞懸液，流式細(xì)胞儀檢測。

1.4.5 檢測乙酸燒灼型胃潰瘍大鼠胃組織中炎性因子TNF-α、ICAM-1水平 ?按試劑盒說明書檢測胃黏膜TNF-α、ICAM-1水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），兩兩比較采用LSD法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 斯日西散對吲哚美辛誘導(dǎo)的大鼠胃病模型中胃黏膜的影響

對照組胃黏膜結(jié)構(gòu)完整，層次分明。模型組胃黏膜充血伴急慢性炎細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，局灶黏膜表面上皮脫落，伴滲出物，褐色顆粒樣物附著，黏膜変薄，糜爛，上皮及腺體退變，固有膜、黏膜肌、黏膜下急慢性炎細(xì)胞聚集，黏膜下水腫。與對照組比較，奧美拉唑組僅見局灶黏膜變薄，固有膜血管擴張、充血，近黏膜肌處嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。而雷尼替丁組與模型組比較，僅病變略輕。與模型組比較，斯日西散組局灶黏膜変薄，其他均有，但均減輕。與奧美拉唑組比較，斯日西散組腺體排列稍欠規(guī)整，間質(zhì)及黏膜層可見明顯炎癥細(xì)胞浸潤，有輕微的破損、脫落，但與雷尼替丁組比較，斯日西散組病變較輕。見圖1。

A：對照組;B：模型組;C：奧美拉唑組;D：雷尼替丁組;E：斯日西散組。HE：蘇木精-伊紅

圖1 ? 各組大鼠胃黏膜病理學(xué)觀察結(jié)果（HE染色，40×）

2.2 斯日西散對小鼠胃組織MPO活性、GSH水平的影響

與對照組比較，模型組小鼠胃組織MPO活性增強，而GSH表達(dá)水平降低，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）。與模型組比較，斯日西散組MPO活性降低，而GSH水平升高，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）。見表1。

表1 ? 斯日西散對急性胃潰瘍模型小鼠胃組織MPO活性

和GSH水平的影響（x±s）

注：與對照組比較，##P < 0.01;與模型組比較，**P < 0.01。MPO：髓過氧化物酶;GSH：總谷胱甘肽

2.3 斯日西散對小鼠胸腺、脾臟重量指數(shù)的影響

與對照組比較，模型組小鼠胸腺、脾臟重量指數(shù)降低，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）。與模型組比較，斯日西散組胸腺、脾臟重量指數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）;奧美拉唑組、雷尼替丁組與模型組胸腺、脾臟重量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

表2 ? 斯日西散對急性胃潰瘍模型胸腺、

脾臟重量指數(shù)的影響（mg/g，x±s）

注：與對照組比較，##P < 0.01;與模型組比較，*P < 0.05，**P < 0.01

2.4 斯日西散對小鼠外周血T淋巴細(xì)胞水平的影響

與對照組比較，模型組小鼠外周血CD4+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞水平降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01），而兩組CD3+、CD8+細(xì)胞表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與模型組比較，雷尼替丁組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01），而兩組CD8+細(xì)胞表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與模型組比較，斯日西散組CD4+細(xì)胞表達(dá)水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），而兩組CD3+、CD4+/CD8+、CD8+細(xì)胞表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。奧美拉唑組與模型組T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

表3 ? 斯日西散對急性胃潰瘍模型小鼠外周血

T淋巴細(xì)胞水平的影響（x±s）

注：與對照組比較，#P < 0.05，##P < 0.01;與模型組比較，*P < 0. 05，**P < 0.01

2.5 斯日西散對胃黏膜中炎性因子TNF-α、ICAM-1表達(dá)水平的影響

與對照組比較，模型組大鼠胃黏膜TNF-α、ICAM-1表達(dá)水平均明顯上升，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）;與模型組比較，斯日西散組、雷尼替丁組大鼠胃黏膜TNF-α、ICAM-1表達(dá)水平降低，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）。見表4。

3 討論

消化性潰瘍主要由胃、十二指腸黏膜的保護因素和損害因素的關(guān)系失調(diào)，而引起上消化道內(nèi)膜的損害所致[5-6]。由于消化性潰瘍致病因素的多樣性，研制篩選針對各種病因的藥物對于胃黏膜病變的治療具有重要意義，因此開發(fā)傳統(tǒng)民族藥物治療消化性潰瘍已成為一個發(fā)展方向[7-11]。蒙醫(yī)使用斯日西散治療消化系統(tǒng)疾病經(jīng)過了悠久的實踐證明，取得了良好的療效。斯日西散是現(xiàn)代蒙醫(yī)藥最常用的方劑，開發(fā)具有省時、省力、省開支、療效確切等優(yōu)點。

本實驗中吲哚美辛誘導(dǎo)的大鼠胃病模型組與對照組比較，具有明顯的胃黏膜病理學(xué)變化，提示造模成功;而斯日西散組可抵抗胃黏膜的損傷，初步證實斯日西具有防治胃黏膜損傷的作用[12]。

其次本實驗中利用乙醇/HCl誘導(dǎo)的小鼠急性胃潰瘍模型，探討了斯日西對胃潰瘍的作用機制研究[13]。胃腸道炎癥中通常使用MPO活性來評估中性粒細(xì)胞的浸潤;而黏膜中抗氧化分子的減少，氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強與GSH水平的降低密切相關(guān)[14]。結(jié)果顯示模型組MPO活性增強、GSH表達(dá)水平降低，證實乙醇/HCL誘導(dǎo)的小鼠胃潰瘍模型造模成功;而斯日西散組則可降低MPO活性、升高GSH水平，初步推斷斯日西防治胃潰瘍的機制可能是通過降低損傷因素，升高保護因子而產(chǎn)生的。

消化性潰瘍發(fā)病的一個重要因素是患者本身免疫功能的改變，有研究指出中藥七方胃痛顆粒、康胃愈潰湯Ⅱ號等防治消化性潰瘍的作用機制與其調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)[15-18]。也有報道指出長期高劑量服用治療胃潰瘍的常規(guī)藥物奧美拉唑?qū)π∈蟮拿庖叽嬖谝欢ǖ膿p傷[19]。故本文中觀察了斯日西散對小鼠乙醇/HCL急性胃潰瘍模型中胸腺、脾臟重量指數(shù)及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，結(jié)果顯示模型組小鼠胸腺、脾臟重量指數(shù)，外周血CD4+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞水平降低，提示模型小鼠免疫功能受到了一定的損傷。而斯日西散可提高胸腺、脾臟重量指數(shù)及CD4+T淋巴細(xì)胞水平，初步證實了斯日西散防治胃潰瘍作用可能與改善免疫功能有關(guān)。同時結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧美拉唑組與模型組比較，胸腺、脾臟重量指數(shù)及T淋巴細(xì)胞水平表達(dá)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），這與文中提到的奧美拉唑?qū)π∈竺庖叽嬖谝欢ǖ膿p傷相吻合。

潰瘍面的愈合是慢性消化性潰瘍預(yù)后的一個重要因素，因此本實驗中使用乙酸燒灼性大鼠慢性胃潰瘍模型探討了斯日西散對胃黏膜愈合過程中具有重要作用的炎性因子ICAM-1和TNF-α的影響，初步評估了創(chuàng)面愈合的情況[20-22]。實驗結(jié)果顯示，斯日西散組可降低模型組大鼠胃黏膜TNF-α和ICAM-1的表達(dá)，提示斯日西散可能通過降低炎性因子，減輕炎性反應(yīng)，從而改善創(chuàng)面愈合的作用。

綜上所述，斯日西散抗?jié)冏饔妹黠@，并且不是單一的從某一方面發(fā)揮抗?jié)冏饔?，而是從多方面多層次發(fā)揮作用，故開發(fā)斯日西散為抗?jié)冎苿?，有可能改善西藥“治?biāo)不治本”的不足，從而降低潰瘍病復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2019-09-30 ?本文編輯：顧家毓）