ST段抬高型急性心肌梗死患者PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定對(duì)心功能的影響及其安全性研究

朱英翠，王廣新，張明貞，薛岳，蘇國海

ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）是威脅人類健康的快速殺手?！吨袊难懿?bào)告2017》顯示心血管病致死率已高于腫瘤，成為首位死亡病因占比超過居民疾病死亡構(gòu)成比40%[1]，STEMI是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊破裂形成急性血栓，血栓脫落導(dǎo)致狹窄相關(guān)動(dòng)脈的完全閉塞，致使由該冠狀動(dòng)脈支配的心肌細(xì)胞缺血、壞死。往往表現(xiàn)為緊急出現(xiàn)的全身供血迅速下降，嚴(yán)重者表現(xiàn)為心源性猝死。時(shí)間就是心肌，給予急性心肌梗死患者緊急治療，是重中之重。盡早開通梗死相關(guān)血管，給予心肌再灌注治療是STEMI的不二之選。由于溶栓治療時(shí)間窗有限，且禁忌癥相對(duì)較多，介入治療應(yīng)用更為廣泛，多項(xiàng)研究也表明2 h內(nèi)緊急給予 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是救治急性心肌梗死（AMI）患者最為有效的手段[2,3]。在PCI中抗凝、防止支架內(nèi)血栓形成是術(shù)中的重要環(huán)節(jié)，抗凝必然造成出血風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加，權(quán)衡利弊，達(dá)到抗凝效果同時(shí)，盡可能降低出血是手術(shù)關(guān)鍵?？鼓幬飸?yīng)運(yùn)而生，比伐盧定是通過直接抑制凝血酶合成發(fā)揮抗凝作用。在HORIZONS-AMI研究中發(fā)現(xiàn)比伐盧定降低了死亡率[1,4]，BRIGHT研究表明比伐盧定較肝素顯著減少臨床凈不良事件（NACE）和出血事件[5]，第29屆長(zhǎng)城會(huì)上，韓雅玲院士再次解讀了比伐蘆定近年來的臨床研究新證據(jù)，提出注射用比伐盧定在急診PCI抗凝治療中的療效。然而，歐洲心臟病學(xué)會(huì)及美國心臟病學(xué)會(huì)指南均將比伐盧定抗凝治療作為Ⅱb級(jí)推薦，指南推薦級(jí)別再次下降。關(guān)于比伐盧定的爭(zhēng)議不斷且甚少有對(duì)術(shù)后心功能影響的研究。本文旨在進(jìn)行比伐盧定對(duì)術(shù)后心功能影響及出血風(fēng)險(xiǎn)方面研究，進(jìn)一步驗(yàn)證觀察其應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年3月～2018年10月于濟(jì)南市中心醫(yī)院確診STEMI并擬行急診PCI的患者102例，其中男性60例，女性40例，年齡18～80歲。隨機(jī)分為2組，比伐盧定（A組）51例，肝素組（B組）51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性STEMI，包括發(fā)病12 h內(nèi)或發(fā)病12～24 h仍伴有不能緩解胸痛、持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯的急性ST段抬高型心肌梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲或＞80歲；②3月內(nèi)曾規(guī)律使用抗凝藥物（維生素K拮抗類、新型口服抗凝劑、水蛭素衍生物類）治療者；③隨機(jī)分組前接受過溶栓治療或者48 h內(nèi)曾用過任何抗凝藥物；④活動(dòng)性出血或近期有出血事件或出血傾向，包括近期消化道出血（3月內(nèi)）、近期腦出血（6月內(nèi)）和腦梗死病史（3月內(nèi)）不宜行PCI術(shù)者；⑤血紅蛋白＜90 g/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；⑥嚴(yán)重高血壓（＞180/110 mmHg）且目前沒有控制者；⑦既往病史：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于正常值上限3倍或血清肌酐清除率＜30 ml/min；⑧有肝素導(dǎo)致的獲得性血小板減少癥患者；⑨有主動(dòng)脈夾層，心包炎和心內(nèi)膜炎的可疑癥狀；⑩對(duì)任何試驗(yàn)藥物及器械過敏者；?孕婦、哺乳期、月經(jīng)期及有生育計(jì)劃的女性患者；?已知嚴(yán)重進(jìn)展性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）或預(yù)后不良使患者極度衰竭的疾病，生存時(shí)間＜6 m；?任何導(dǎo)致患者不適合進(jìn)行PCI或可能干預(yù)研究繼續(xù)進(jìn)行的情況。本研究經(jīng)濟(jì)南市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。入組患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法記錄兩組患者的基線資料包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、血脂異常、血壓、心率、既往心肌梗死病史或PCI史、發(fā)病時(shí)間、梗塞相關(guān)血管、梗死相關(guān)血管開通時(shí)間、手術(shù)持續(xù)時(shí)間及院外用藥（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑）等。10 min內(nèi)均迅速完成病史采集、體格檢查、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖 、緊急心肌酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽（BNP）檢測(cè)等工作。排除急診PCI的禁忌癥，簽署介入手術(shù)知情同意書等相關(guān)文書，于急診室給予口服阿司匹林、氯吡格雷各300 mg負(fù)荷劑量。維持生命體征穩(wěn)定，迅速轉(zhuǎn)入導(dǎo)管室行急診冠脈造影檢查。使用隨機(jī)分組進(jìn)行分組，比伐盧定組手術(shù)前靜脈內(nèi)按照標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量比伐盧定（0.75 mg/kg ) 給予負(fù)荷計(jì)量，并按照標(biāo)準(zhǔn)劑量（1.75 mg/kg/h）劑量微量維持至手術(shù)結(jié)束（術(shù)后4 h）。對(duì)照組肝素組術(shù)前按照肝素100 u/kg經(jīng)橈動(dòng)脈鞘管注射。兩組均按標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)的PCI行球囊擴(kuò)張與支架植入術(shù)。 各組患者可根據(jù)實(shí)際血流情況（如無復(fù)流、冠脈內(nèi)巨大血栓等）適當(dāng)聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（用藥劑量及應(yīng)用時(shí)間據(jù)患者經(jīng)驗(yàn)決定）。手術(shù)后給予每位患者阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d及他汀類藥物長(zhǎng)期口服，無特殊出血等并發(fā)癥阿司匹林及氯吡格雷至少口服至術(shù)后12月。根據(jù)患者病情等情況變化，可酌情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI類）或ARB類藥物、和/或β受體阻滯劑、和/或硝酸酯類藥物等。所有患者術(shù)后收治入院，術(shù)后即刻和術(shù)后24 h內(nèi)繼續(xù)抽靜脈全血3 ml，加入抗凝管中，取其中250 μl一次性加樣于腦鈉肽測(cè)試板，采用美國博適公司生產(chǎn)的Triage全自動(dòng)免疫分析儀，15 min之后自動(dòng)監(jiān)檢測(cè)BNP。所有患者均于入院后即刻、術(shù)后24 h分別抽取靜脈血監(jiān)測(cè)心肌酶學(xué)（CK-MB）及肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酐、尿素氮、凝血常規(guī)的變化，術(shù)后48 h內(nèi)行床旁心臟彩超檢查，記錄患者左心室舒張內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)、左室室壁厚度等心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)用于評(píng)價(jià)心功能變化。利用心電圖、心臟彩超等相關(guān)檢查計(jì)算心肌梗死面積（心肌酶線下面積），記錄PCI術(shù)后30 d內(nèi)兩組患者心臟惡性事件的發(fā)生情況，包括死亡、再發(fā)心絞痛、再發(fā)Q波性心肌梗死（支架內(nèi)血栓）惡性心律失常、猝死等。記錄兩組有意義的出血情況，如消化道大出血、腦出血、鼻出血及其他部位較大量需緊急處理的出血并評(píng)判出血臨床分級(jí)。

1.3 心肌梗死（TIMI）血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)血流情況等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：無灌流，閉塞部位及遠(yuǎn)端無前向血流（造影劑）充盈；1級(jí)：微灌流，造影劑通過閉塞處，但在任一時(shí)刻均無造影劑通過閉塞段血管遠(yuǎn)端的前向血流；2級(jí)：部分灌流，造影劑通過閉塞段且到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但充盈速度明顯慢于正常血管；3級(jí)：全灌流，前向血流快速而完全地充盈遠(yuǎn)端血管。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本次數(shù)據(jù)處理采用SPSS 21.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)性檢驗(yàn)證實(shí)所有計(jì)量資料均服從正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料比較對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥等心血管高危因素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 基線臨床資料比較

2.2 心臟彩超指標(biāo)比較與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組心臟擴(kuò)張相對(duì)較小，心功能的惡化程度相對(duì)較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組比較C反應(yīng)蛋白有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），不排除心臟結(jié)構(gòu)改變與炎癥指標(biāo)相關(guān)（表2）。

表2 患者彩超指標(biāo)組間對(duì)照比較

2.3 心臟功能相關(guān)血液指標(biāo)比較與術(shù)前相比，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后BNP、cTnI等心臟血液指標(biāo)均較有所改善（P＜0.05），但實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見明顯心功能改善（表3～4）。

表3 術(shù)前術(shù)后BNP組內(nèi)、組間對(duì)比

表4 術(shù)前術(shù)后cTnI組內(nèi)、組間對(duì)比

3.4 腎功能比較與術(shù)前比較，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后腎功能改善均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組間比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5～6）。

表5 術(shù)前術(shù)后肌酐值組內(nèi)、組間比較

表6 術(shù)前術(shù)后尿素氮組內(nèi)、組間比較

3.5 凝血功能比較與術(shù)前相比，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后凝血功能（PT、APTT水平）均有改善（P＜0.05），相比于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組治療后凝血功能有改善（P＜0.05）（表7～8）。

表7 術(shù)前術(shù)后PT組內(nèi)、組間比較

表8 術(shù)前術(shù)后APTT組內(nèi)、組間變化比較

3 討論

急性STEMI患者是急診PCI的明確指征。PCI的有創(chuàng)性操作和導(dǎo)管接觸血管內(nèi)皮表面又可誘發(fā)內(nèi)/外源性凝血系統(tǒng)激活，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，致使血管內(nèi)血栓形成，因此PCI圍術(shù)期前中后階段均為血栓事件的高發(fā)時(shí)期[6]。比伐盧定是通過直接抑制凝血酶發(fā)揮抗凝作用，其半衰期短、不被血小板第4因子抑制，不引起肝素介導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）等優(yōu)點(diǎn)特別適合需要短期強(qiáng)效抗凝治療的患者[7,8]。近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于注射用比伐盧定在PCI的應(yīng)用及推薦級(jí)別的討論始終沒有停止，推薦級(jí)別也在指南中反復(fù)調(diào)整。心肌梗死部位和范圍的大小的差異，會(huì)造成不同程度的心肌收縮、舒張功能障礙，引起的左室射血分?jǐn)?shù)降低、心搏量和心臟排血量下降等一系列血流動(dòng)力學(xué)障礙，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，心臟結(jié)構(gòu)功能改變是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)[9,10]。2018年孫淑嫻等[11]就比伐盧定對(duì)老年溶栓術(shù)后補(bǔ)救PCI急性期心肌灌注、心肌梗死面積方面做出研究。發(fā)現(xiàn)心功能方面實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但實(shí)驗(yàn)組術(shù)后心肌梗死面積較對(duì)照組減少。2019年安徽醫(yī)藥雜志中發(fā)表論文也考慮比伐盧定對(duì)心肌梗死患者PCI后心功能存在改善效應(yīng)，該研究測(cè)定了比伐盧定組及肝素組急診PCI患者治療3 d后血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、IL-4水平，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組hs-CRP、IL-4 水平分別為（22.7±5.4）mg/L、（2.0±0.5）pg/ml，低于對(duì)照組的（32.8±5.6）mg/L、（3.7±0.9）pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[12]。結(jié)果顯示心功能明顯改善，并與降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變形成過程中炎癥機(jī)制密切相關(guān)[13]。在本次試驗(yàn)中，亦發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，炎癥反應(yīng)存在改善可能。在出血風(fēng)險(xiǎn)方面研究中患者凝血水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組出血風(fēng)險(xiǎn)事件更少，PT、APTT值變化小，本研究再次驗(yàn)證注射用比伐盧定用于急診PCI較傳統(tǒng)抗凝藥物肝素?fù)碛谐鲅L(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)。

從患者的心臟結(jié)構(gòu)改變、心肌酶、BNP等心臟血液檢測(cè)指標(biāo)兩方面對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組術(shù)后心功能方面存在差異，有改善趨勢(shì)。作用機(jī)制可能與炎癥機(jī)制相關(guān)，通過查閱其他研究者對(duì)同類研究資料的論述，更加證實(shí)比伐盧定可能存在通過降低STEMI患者術(shù)后炎癥因子水平改善患者心肌再灌注、促進(jìn)心肌功能恢復(fù)的作用[14]。比伐盧定通過腎臟代謝，本實(shí)驗(yàn)中，通過測(cè)定腎功的相關(guān)指標(biāo)，與肝素組對(duì)比，比伐盧定組未見腎功能惡化，再次驗(yàn)證比伐盧定的安全性。本實(shí)驗(yàn)存在明顯局限性，主要表現(xiàn)在樣本量少，缺乏實(shí)驗(yàn)隨訪，對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后影響未做研究；炎癥指標(biāo)測(cè)定過少，未加做具體炎癥因子的檢測(cè)，對(duì)機(jī)制研究缺乏具體探討。心功能的測(cè)定同樣數(shù)據(jù)不足，應(yīng)增加更多更具說服力的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。術(shù)前術(shù)后及隨訪期間均需要行心臟彩超及相關(guān)化驗(yàn)檢查，心電圖回落變化等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

綜上所述，比伐盧定對(duì)心功能是否存在影響尚不明確，但其作用有所表現(xiàn)，可考慮作為進(jìn)一步研究的方向。降低心血管相關(guān)炎癥反應(yīng)，減少血栓形成，改善心肌梗死后心肌再灌注可能是其作用靶點(diǎn)。作為一種直接抗凝血酶抑制劑在急診PCI中應(yīng)用前景可觀。