心率變異性的降低對(duì)難治性高血壓患者夜間血壓下降幅度減弱的影響

方子美，周明敏

在高血壓和正常血壓人群中，夜間血壓下降幅度減弱（即非杓型高血壓）被證實(shí)為獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素[1]。然而，其生理病理機(jī)制尚不清楚。已有研究表明，夜間血壓的正常下降不僅僅是由于睡眠固有的生理活動(dòng)不足造成的被動(dòng)現(xiàn)象，而是壓力感受器閾值降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)減少的主動(dòng)反饋[2,3]。另一方面，不論是在時(shí)域還是在頻域上，心率變異性（HRV）是評(píng)估自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的最有價(jià)值的非侵入性方法[4]。HRV降低通常表明迷走神經(jīng)-交感神經(jīng)失調(diào)，交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)或迷走神經(jīng)緊張減少或兩者兼而有之[5]。HRV的降低不僅在冠心病和心力衰竭的患者中，而且在糖尿病、高血壓患者和老年人群中也是不良心血管預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[6-8]。此外，HRV降低的血壓正常者有更高的高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于HRV降低的高血壓人群，則有更高的幾率出現(xiàn)非杓型血壓[9]。難治性高血壓患者中非杓型血壓的比例較高，這種血壓晝夜節(jié)律在難治性高血壓患者中是獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素和平均24 h血壓水平的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[10]。然而，據(jù)我們所知，在難治性高血壓患者中，HRV參數(shù)與夜間血壓下降之間的關(guān)系尚未被評(píng)估。此外，最近調(diào)查顯示，難治性高血壓患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的患病率非常高，這可能會(huì)影響夜間的血壓下降[11]。因此，本研究的目的是評(píng)價(jià)HRV降低與難治性高血壓患者不同血壓晝夜節(jié)律之間的關(guān)系，并觀察了OSAS的存在對(duì)此關(guān)系的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象這是一項(xiàng)橫斷面研究， 2016年3月至2017年12月共212例難治性高血壓患者納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ①繼發(fā)性高血壓患者；②近期家庭或身邊發(fā)生重大事件而失眠者；③合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。所有參加者都給予書(shū)面知情同意，并通過(guò)黃石市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有高血壓患者均符合難治性高血壓定義[11]，即應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍然在目標(biāo)水平（140/90 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）之上，或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。

1.2 方法所有患者均進(jìn)行了全面的臨床檢查（特別注重了對(duì)心血管危險(xiǎn)因素和靶器官損害的評(píng)估），包括：實(shí)驗(yàn)室檢查、2D超聲心動(dòng)圖、24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM），24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)（Holter）和頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度（PWV）測(cè)量。其中，110例（52%）進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠描記。血脂異常定義為總膽固醇（TC）＞6.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L，三酰甘油（TG）＞2.26 mmol/L[8]。心血管疾病定義為診斷冠心病、心力衰竭、腦血管疾病或外周動(dòng)脈疾病。實(shí)驗(yàn)室檢查包括空腹血糖、血清肌酐、血脂（TC、HDL-C、TG）以及24 h尿白蛋白。超聲心動(dòng)圖評(píng)估左心室質(zhì)量（LVM）和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），計(jì)算公式為：LVM（g）=0.8×1.04×[（左室舒張末內(nèi)徑+室間隔厚度+后壁厚度）3-左室舒張末內(nèi)徑3]；LVMI（g/m2）=LVM/（0.0061×身高+0.0128×體重-0.1529）[2]。左心室肥大定義為男性LVMI＞125 g/m2，女性LVMI＞110 g/m2[2]。頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈（主動(dòng)脈）PWV是在ABPM或Holter檢查后的清晨進(jìn)行測(cè)量。

1.2.1 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)使用動(dòng)態(tài)血壓記錄分析系統(tǒng)Mobil-O-Graph NG（德國(guó)Mobil公司）進(jìn)行ABPM檢查。所有患者在進(jìn)行ABPM期間均使用抗高血壓藥物。ABPM檢查的模式為：日間每15 min測(cè)量一次血壓，夜間每30 min測(cè)量一次血壓。評(píng)估的參數(shù)為24 h平均收縮壓（SBP）、24 h平均舒張壓（DBP）、日間SBP、日間DBP、夜間SBP及夜間DBP。夜間血壓降低被表示為晝夜血壓比率（連續(xù)變量）。所有研究對(duì)象均按照晝夜血壓比率進(jìn)行二分類：非杓型（晝夜血壓比率＞ 0.9）、杓型（晝夜血壓比率≤0.9）。

1.2.2 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)采用24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)儀（DMS300-4A，美國(guó)迪姆公司）進(jìn)行Holter檢查。計(jì)算患者的四個(gè)時(shí)域的HRV參數(shù)，分別為：所有正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN，單位為ms），5 min節(jié)段平均正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN，ms），連續(xù)正常R-R間期差值的均方根（RMSSD，ms）與相鄰R-R間期大于50 ms的百分比（PNN50）。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠描記隨機(jī)抽取110例患者，使用SW-SM2000CB多導(dǎo)睡眠分析診斷系統(tǒng)（美國(guó)凱迪泰公司）進(jìn)行夜間標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠圖檢查。由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生評(píng)估多導(dǎo)睡眠圖，并計(jì)算呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），該指數(shù)表示每小時(shí)睡眠中呼吸暫?；虻屯馐录拇螖?shù)，并對(duì)OSAS嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)的分級(jí)：無(wú)OSAS（AHI≤5）、輕度OSAS（AHI 6～15）、中度OSAS（AHI 16-30）和重度OSAS（AHI＞30）。

1.3 數(shù)據(jù)處理正態(tài)分布的連續(xù)性變量描述為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量則描述為中位數(shù)（四分位數(shù)區(qū)間）。使用非配對(duì)t檢驗(yàn)（正態(tài)分布變量）、Mann-Whitney檢驗(yàn)（非正態(tài)分布變量）和χ2檢驗(yàn)（分類變量）對(duì)非杓型血壓和杓型血壓的患者進(jìn)行基線特征比較。通過(guò)多元線性回歸（以夜間-白天SBP比值和夜間-白天DBP比值為因變量）和多元Logistic回歸（以非杓型SBP和DBP為因變量）評(píng)估不同夜間血壓下降模式與HRV參數(shù)之間的獨(dú)立相關(guān)性。兩個(gè)多變量分析都針對(duì)以下協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、24 h平均動(dòng)態(tài)血壓、左心室質(zhì)量指數(shù)、血清肌酐和白蛋白尿、使用抗高血壓藥物的數(shù)量、β受體阻滯劑的使用、糖尿病病史和心血管疾病病史。所有統(tǒng)計(jì)均采用SPSS 19.0，P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 所有患者的基線特征

2 結(jié)果

2.1 基本特征表1描述了所有患者的基本特征。與杓型血壓患者比較，非杓型血壓患者年齡更大，血清肌酐水平更高，亞臨床靶器官損害（左心室肥厚和主動(dòng)脈僵硬度增加）和心血管疾病的發(fā)生率更高。非杓型患者的夜間血壓高于杓型患者，而白天血壓低于杓型患者。在110例進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記術(shù)的患者中有91例（82.7%）患者患有OSAS。非杓型患者的AHI和嚴(yán)重OSAS（AHI＞30）的患病率顯著高于杓型患者。在HRV參數(shù)方面，非杓型患者比杓型患者有較低的SDANN。非杓型血壓患者和杓型血壓患者的抗高血壓治療的藥物數(shù)量和種類，以及診室和24 h平均動(dòng)態(tài)血壓間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表2描述了不同OSAS嚴(yán)重程度患者的HRV參數(shù)，結(jié)果顯示HRV參數(shù)與OSAS的嚴(yán)重程度均無(wú)顯著關(guān)系。

2.2 多變量分析在多變量分析中，表3為多元線性回歸分析，表4為L(zhǎng)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示在調(diào)整潛在的混雜因素后，SDNN（P=0.007、0.004）、SDANN（P=0.008、0.003）均與夜間血壓下降獨(dú)立負(fù)向相關(guān)。SDNN的降低（＜70 ms）（P=0.027、0.013）和SDANN的降低（＜50 ms）（P=0.006、0.010）可作為非杓型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 不同OSAS嚴(yán)重程度分級(jí)的心率變異性參數(shù)

表3 晝夜血壓比與心率變異性參數(shù)之間獨(dú)立關(guān)系的多元線性回歸分析

表4 非杓型與心率變異性參數(shù)獨(dú)立關(guān)聯(lián)的多元Logistic回歸分析

3 討論

這項(xiàng)針對(duì)難治性高血壓患者的橫斷面研究有兩個(gè)主要發(fā)現(xiàn)。首先，兩個(gè)主要反映交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)的HRV參數(shù)（SDNN和SDANN）的降低與夜間血壓下降幅度減弱獨(dú)立負(fù)向相關(guān)。其次，雖然OSAS與非杓型血壓相關(guān)，但是其存在及其嚴(yán)重程度不會(huì)影響HRV降低與夜間血壓下降之間的關(guān)系。這些觀察結(jié)果提供了對(duì)晝夜血壓節(jié)律的生理機(jī)制以及異常變異模式和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間病理聯(lián)系的潛在見(jiàn)解。

目前，通過(guò)對(duì)最常用的HRV[9]、最不敏感的血清或尿去甲腎上腺素水平[12]以及最敏感的肌肉交感神經(jīng)活性[13]進(jìn)行評(píng)估時(shí)均發(fā)現(xiàn)，不管交感神經(jīng)系統(tǒng)張力是否減弱，高血壓患者夜間血壓下降幅度減弱時(shí)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。然而，大多數(shù)以前的報(bào)告并沒(méi)有評(píng)估難治性高血壓患者。因此，本研究將目前的研究擴(kuò)展到這個(gè)重要但并未充分研究且具有非常高的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征的高血壓亞組[14]。結(jié)果顯示，非杓型患者中SDNN＜70 ms（13.5%vs. 5.1%）和SDANN＜50 ms（14.3%vs.3.8%）的人數(shù)明顯多于杓型患者。之前已有研究證明，非杓型患者較杓型患者具有更高的心血管發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)[15]。這表明交感神經(jīng)活動(dòng)的增加部分解釋了與異常晝夜血壓變異模式相關(guān)的過(guò)度心血管風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究對(duì)這個(gè)結(jié)論應(yīng)該比較謹(jǐn)慎，因?yàn)镠RV參數(shù)是反應(yīng)交感神經(jīng)活動(dòng)的替代測(cè)量指標(biāo)，而不是其直接測(cè)量指標(biāo)。

盡管非杓型患者的OSAS患病率，特別是嚴(yán)重OSAS患病率高于杓型患者，但HRV參數(shù)與OSAS的存在或嚴(yán)重程度之間沒(méi)有關(guān)系，OSAS既不影響也不混淆HRV降低與血壓晝夜節(jié)律異常之間的關(guān)系。OSAS會(huì)增加睡眠期間的交感神經(jīng)活動(dòng)，因?yàn)槊看魏粑鼤和?呼吸不足發(fā)作時(shí)都會(huì)出現(xiàn)由低氧血癥和高碳酸血癥引起的化學(xué)感受性激素反射[16]。我們推測(cè)，由于高血壓持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，較高的血壓水平和靶器官損害發(fā)生率，難治性高血壓患者可能大大增加了交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，而OSAS的存在不能進(jìn)一步增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。最近的一項(xiàng)研究[17]表明，OSAS對(duì)臨床和動(dòng)態(tài)血壓水平影響不大，包括夜間血壓，這在一定程度上支持了本研究假設(shè)。

據(jù)我們所知，研究首次探討了HRV的降低對(duì)難治性高血壓患者夜間血壓下降幅度減弱的影響，為將血壓變異性與心血管結(jié)果聯(lián)系起來(lái)的病理生理學(xué)機(jī)制提供了見(jiàn)解。這項(xiàng)研究存在一些值得討論的局限性。①鑒于研究是橫斷面設(shè)計(jì)，我們不能得出關(guān)于交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)（HRV降低）和夜間血壓下降幅度減弱之間的因果關(guān)系的結(jié)論。②如前所述，HRV參數(shù)是自主神經(jīng)系統(tǒng)的替代測(cè)量指標(biāo)，并且可能與肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)的直接測(cè)量不相關(guān)[18]。③研究沒(méi)有對(duì)所有難治性高血壓患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記術(shù)，而是隨機(jī)抽取52%的患者。④目前關(guān)于杓型狀態(tài)的定義有不同標(biāo)準(zhǔn)，且其發(fā)生機(jī)制仍不清楚。⑤本研究結(jié)果不能推廣到輕度高血壓患者。

總之，本研究提供的證據(jù)表明，與杓型難治性高血壓患者相比，非杓型患者的HRV參數(shù)（SDNN和SDANN）降低，這主要反映了交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)過(guò)度增強(qiáng)。此外，這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于已知的與非杓型狀態(tài)相關(guān)的幾個(gè)因素[9]，例如年齡、肥胖、糖尿病等，尤其是與OSAS的存在無(wú)關(guān)。這些關(guān)系可以提供關(guān)于將血壓變異性與心血管結(jié)果聯(lián)系起來(lái)的病理生理學(xué)機(jī)制的見(jiàn)解。未來(lái)的前瞻性研究應(yīng)該探討交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)是否是一種獨(dú)立于夜間杓型狀態(tài)的心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。