影響甲狀腺微小癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

王 靜 鄧小雨 謝 東

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是頭頸部常見惡性腫瘤，大致可分為4類，其中乳頭狀癌和濾泡狀癌等分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)在所有TC中占比超過90%[1]。近年來TC早期診斷準(zhǔn)確性快速升高，腫瘤直徑≤1 cm的甲狀腺微小癌(thyroid microcarcinoma，TMC)檢出率也明顯增加，但關(guān)于其生物學(xué)行為目前仍存有較大爭議，因此手術(shù)方案選擇和預(yù)后判斷尚缺少統(tǒng)一指導(dǎo)性意見[2-3]。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis，LNM)被認(rèn)為是現(xiàn)階段TMC最重要的轉(zhuǎn)移方式，文獻(xiàn)報道其發(fā)生率為22.4%～50.6%，且發(fā)生LNM的患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險較無轉(zhuǎn)移者高約3.33倍，可見明確LNM發(fā)生情況及其相關(guān)影響因素對TMC診斷、治療和隨訪均具有重要參考價值[4-5]。本研究主要回顧性分析TMC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及其危險因素，同時隨訪患者預(yù)后情況，為促進(jìn)TC診療水平發(fā)展提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年5月至2014年5月我院收治的147例TMC患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男性35例、女性112例，年齡28～76歲，平均(49.27±10.35)歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為TMC；②年齡18～80歲；③均完成頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；④臨床資料保存完整且準(zhǔn)確；⑤患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行放化療等抗腫瘤治療者；②甲狀腺繼發(fā)性惡性腫瘤患者；③伴全身其它部位惡性腫瘤患者；④復(fù)發(fā)或再次手術(shù)的患者。

1.2 研究方法

入選患者明確診斷后均給予手術(shù)治療，在切除腫瘤原發(fā)灶同時進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，并根據(jù)B超和CT評估結(jié)果對cN1b患者實(shí)施治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，所有標(biāo)本送病理檢查，進(jìn)一步明確腫瘤病理類型及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，所有患者術(shù)后均接受促甲狀腺激素(TSH)抑制治療。根據(jù)LNM發(fā)生情況將患者分為轉(zhuǎn)移組和對照組，采集2組一般資料、病史及腫瘤特征等臨床信息并進(jìn)行比較，采用多因素Logistics回歸分析研究影響LNM發(fā)生的危險因素。所有患者術(shù)后均隨訪5年。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件，計數(shù)資料以率(%)表示，組間對比進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，采用多因素Logistics回歸分析研究影響LNM發(fā)生的危險因素，采用Kaplan-Meier曲線和Log Rank法分析2組患者術(shù)后生存情況，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TMC患者LNM發(fā)生及分布情況

手術(shù)病理結(jié)果顯示，147例TMC患者中發(fā)生LNM者56例(38.10%)，其中頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例(36.05%)。實(shí)施側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的42例患者中發(fā)生轉(zhuǎn)移者34例(80.95%)，具體分布為Ⅱ區(qū)17例(40.48%)、Ⅲ區(qū)20例(47.62%)、Ⅳ區(qū)29例(69.05%)以及Ⅴ區(qū)4例(9.52%)，其中31例(73.81%)同時伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另有3例(7.14%)為跳躍式轉(zhuǎn)移。

2.2 TMC患者發(fā)生LNM的單因素分析

轉(zhuǎn)移組和對照組在腫瘤最大徑、病灶數(shù)量、是否雙葉病變以及被膜受累和腺外侵犯等方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 TMC患者發(fā)生LNM的單因素分析(例，%)

2.3 TMC患者發(fā)生LNM的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，TMC腫瘤最大徑>0.5 cm、多病灶、被膜受累及腺外侵犯是LNM發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.4 2組術(shù)后隨訪結(jié)果分析

隨訪結(jié)果顯示，2組術(shù)后5年復(fù)發(fā)率分別為26.8%和16.5%(χ2=2.422，P>0.05)，生存率分別為80.4%和87.9%(χ2=1.691，P>0.05)。見圖1。

表2 TMC患者發(fā)生LNM的多因素Logistic回歸分析

圖1 2組術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)及生存曲線

3 討論

TC是好發(fā)于40歲左右青壯年的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，在甲狀腺結(jié)節(jié)中占比為5%～15%，且女性多于男性，近年來TC發(fā)病率和乳頭狀癌占比均呈明顯上升趨勢，對臨床防治形勢形成嚴(yán)峻考驗(yàn)[6]。由于高分辨率B超等新型檢查技術(shù)應(yīng)用，TMC檢出率明顯增加，在TC中占比已達(dá)36%～60%，基因水平的研究認(rèn)為TMC與直徑>1 cm的TC無明顯差異，故推測兩者具有相同或相似的生物學(xué)行為，但目前TMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尤其是微轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)最大徑≤2 mm)病灶檢出能力較為有限，因此分析其相關(guān)危險因素并對高?；颊呓o予針對性治療和隨訪，對改善患者預(yù)后具有重要意義[7-8]。

頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是TMC最常見的轉(zhuǎn)移部位，既往研究認(rèn)為其轉(zhuǎn)移率為24.1%～65%，與普通TC患者大致相近，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則相對較為少見[9-10]。由于TC患者預(yù)后情況良好，且常規(guī)行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃并發(fā)癥較多，目前國內(nèi)外關(guān)于其轉(zhuǎn)移方式和清掃區(qū)域認(rèn)識均未達(dá)成統(tǒng)一意見，美國甲狀腺協(xié)會(ATA)指南2015版[11]不推薦常規(guī)清掃，2016年中國甲狀腺微小乳頭狀癌診療專家共識[12]則建議“在有技術(shù)保障的前提下進(jìn)行清掃”，但對患者預(yù)后改善效果仍缺少大樣本前瞻性研究證實(shí)。本研究147例TMC患者發(fā)生LNM者56例(38.10%)，頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例(36.05%)，與陳征等[13]報道結(jié)果較為一致。同時實(shí)施側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的42例患者中發(fā)生轉(zhuǎn)移者34例(80.95%)，具體分布為Ⅱ區(qū)17例(40.48%)、Ⅲ區(qū)20例(47.62%)、Ⅳ區(qū)29例(69.05%)及Ⅴ區(qū)4例(9.52%)，其中31例(73.81%)同時伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另有3例(7.14%)為跳躍式轉(zhuǎn)移，提示Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)為LNM高發(fā)地區(qū)，手術(shù)時需重點(diǎn)清掃。

TMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要可能與其臨床生物學(xué)特征有關(guān)，本研究采用多因素Logistic回歸分析研究顯示，腫瘤最大徑>0.5 cm、多病灶、被膜受累及腺外侵犯是LNM獨(dú)立危險因素。本研究中最大徑>0.5 cm的TMC患者LNM發(fā)生率為55.36%，而最大徑<0.5 cm者為44.64%，表明隨著腫瘤直徑增加，TMC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯升高，分析認(rèn)為可能與腫瘤細(xì)胞侵犯甲狀腺包膜的幾率增大有關(guān)，為發(fā)生轉(zhuǎn)移尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了有利條件。病灶數(shù)量與TMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前已基本達(dá)成共識，但具體關(guān)于腫瘤數(shù)目風(fēng)險分層還存在較大爭議，Guo等[14]研究表明當(dāng)病灶數(shù)量≥4個時，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加。Al等[15]則認(rèn)為對≥3個病灶的患者需行甲狀腺全切術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合治療。本研究顯示腫瘤病灶數(shù)量≥2個為TMC患者發(fā)生LNM的獨(dú)立危險因素，提示對于多灶患者需進(jìn)一步完善術(shù)前檢查并采取更積極的手術(shù)方式，以提升腫瘤病灶清除效果，但由于樣本數(shù)量限制，本研究無法對病灶數(shù)量實(shí)施進(jìn)一步分層和分析。包膜受累和腺外侵犯可明顯增加LNM發(fā)生風(fēng)險，說明TMC更大可能為TC早期階段且與普通TC具有相同生物學(xué)行為，而非惡性程度較低的“惰性癌”，臨床診治過程中仍需謹(jǐn)慎面對。

近年來，雖然TC發(fā)病率一直持續(xù)升高，但患者預(yù)后情況較為良好，文獻(xiàn)報道TMC復(fù)發(fā)風(fēng)險與腺外侵犯緊密相關(guān)，大體為3%～40%，且5年、10年生存率分別可達(dá)99.6%和99.3%[16]。本研究隨訪5年顯示2組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為26.8%和16.5%，生存率分別為80.4%和87.9%，與既往研究結(jié)果存在一定差異，可能與研究樣本腫瘤分期、基礎(chǔ)健康狀況及術(shù)后治療是否規(guī)范等因素有關(guān)，而2組復(fù)發(fā)率和死亡率比較均未見明顯差異，可能為隨訪時間偏短所致，關(guān)于TMC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響還有待大樣本前瞻性研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，TMC發(fā)生LNM風(fēng)險較高，其主要危險因素包括瘤最大徑>0.5 cm、多病灶、被膜受累及腺外侵犯。此外，LNM可能對患者預(yù)后造成不利影響。