COX-2、CD146及NQO1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用

張會(huì)莉 宋俊莉 艾紅英

卵巢癌是女性生殖器官較為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，僅次于子宮癌和子宮體癌，但卵巢癌中上皮癌死亡率位居各類婦科腫瘤第1位。當(dāng)前卵巢癌診斷方式主要依賴婦科體檢、陰道超聲、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、CT、MRI等方式，其中腫瘤標(biāo)志物具有簡(jiǎn)便快捷、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，因而已漸漸成為卵巢癌篩查的主要應(yīng)用手段之一[1]。COX-2又被稱為前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶，在各類化學(xué)、物理損傷等發(fā)揮重要作用；CD146是免疫球蛋白的一種，研究指出該物質(zhì)與腫瘤的生長(zhǎng)、血管生成及轉(zhuǎn)移具有密切聯(lián)系；NQO1被報(bào)道在肺癌和乳腺癌的臨床預(yù)后中起到一定預(yù)測(cè)作用[2-3]。本文作者通過研究發(fā)現(xiàn)，COX-2、CD146及NQO1與卵巢癌的組織學(xué)分級(jí)和FIGO分期存在一定關(guān)聯(lián)，通過對(duì)上述因子的檢測(cè)可作為卵巢癌診斷及預(yù)后分析的指標(biāo)，現(xiàn)詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年3月至2019年3月于我院就診的80例確診為卵巢癌的患者設(shè)置為卵巢癌組，將同期于我院接受治療的80例卵巢良性病變患者設(shè)為良性組，將100例于我院進(jìn)行體格檢查的健康個(gè)體設(shè)置為對(duì)照組。卵巢癌組患者年齡36～78歲，平均年齡(50.96±2.61)歲，其中卵巢漿液性囊腺癌41例，卵巢黏液性囊腺癌39例；80例良性組個(gè)體年齡35～76歲，平均年齡(49.98±2.88)歲；對(duì)照組個(gè)體年齡35～73歲，平均年齡(51.02±2.91)歲。3組研究對(duì)象的一般資料對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢癌組患者均經(jīng)病理組織檢測(cè)確診為卵巢癌；②意識(shí)清晰能夠配合進(jìn)行調(diào)研；③病歷資料齊全；④調(diào)研經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施；⑤患者及其家屬對(duì)本次調(diào)研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病患者；②調(diào)研前接受化療、放療或生物免疫治療者；③存在嚴(yán)重心肺功能障礙者；④合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；⑤配合度較差者。

1.2 方法

收集所有入組對(duì)象卵巢組織樣本，并使用甲醛固定、石蠟包埋，使用KD-202型轉(zhuǎn)輪式切片機(jī)做4 μm的連續(xù)切片，而后使用PH1698 SP免疫組化試劑盒進(jìn)行結(jié)果檢測(cè)，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行；而后對(duì)切片實(shí)施免疫組化染色，將切片進(jìn)行洗片、抗原修復(fù)、封閉等操作，染色后在高倍鏡下觀察COX-2、CD146及NQO1表達(dá)情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

由同一名資歷較深的病理科醫(yī)生采用雙盲法對(duì)組織切片進(jìn)行觀察，評(píng)分分為腫瘤細(xì)胞染色陽性范圍與陽性強(qiáng)度兩個(gè)方面，陽性范圍評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：陽性細(xì)胞≤1/4為0分、>1/4～1/2為1分、>1/2～3/4為2分，>3/4及以上為3分；陽性強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：淺黃色為1分、黃色為2分、棕褐色為3分；結(jié)果判別標(biāo)準(zhǔn)為將每例個(gè)體的陽性范圍評(píng)分與陽性強(qiáng)度評(píng)分相乘，得分≥1分即為陽性表達(dá)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同病變個(gè)體卵巢組織COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率對(duì)比

經(jīng)檢測(cè)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率高于卵巢良性病變組織(P<0.05)，良性病變組織中COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率高于對(duì)照組(P<0.05)，如表1所示。

表1 不同病變個(gè)體卵巢組織COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率對(duì)比(例，%)

2.2 COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率與卵巢癌臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性

經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率與卵巢癌組織學(xué)分級(jí)、FIGO分期存在相關(guān)性(P<0.05)，與患者年齡、瘤體大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)類型無關(guān)(P>0.05)，見表2。

2.3 COX-2、CD146及NQO1對(duì)卵巢癌診斷準(zhǔn)確率分析

經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，COX-2、CD146及NQO1對(duì)卵巢癌診斷準(zhǔn)確性分別為87.50%、81.25%和78.75%，而三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌診斷準(zhǔn)確性高達(dá)91.25%，高于任一單獨(dú)檢測(cè)指標(biāo)。

3 討論

隨著近些年居民生活習(xí)慣的改變和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，各類腫瘤的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，占女性惡性腫瘤的3.49%，位居第8位，占死亡率的2.51%，位居第12位[5]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，20歲之前女性卵巢癌發(fā)病率約為2/10萬，20歲之后，隨著年齡的增長(zhǎng)，該病的發(fā)病率也會(huì)隨之上升，55歲以上個(gè)體卵巢癌發(fā)病率最高，達(dá)17.71/10萬。該調(diào)研同時(shí)指出，卵巢癌死亡率會(huì)隨著個(gè)體年齡的增長(zhǎng)而緩慢上升，70歲以上個(gè)體達(dá)頂峰，為8.32/10萬[6-7]。此外也有研究指出，由于卵巢位于盆腔深部，早期病變患者臨床癥狀并不明顯，僅出現(xiàn)腹痛、腹脹等非典型癥狀，因而約有70%以上患者發(fā)病時(shí)已處于癌癥晚期，治療難度較大，這也導(dǎo)致卵巢癌患者5年生存率較低。上述研究均提示，對(duì)卵巢癌病情的早期診斷及治療是改善患者病情、提高其預(yù)后的重要手段。

表2 COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率與卵巢癌病理學(xué)特征相關(guān)性/%

COX是一種雙功能酶，具有環(huán)氧化酶和過氧化氫酶的活性，目前發(fā)現(xiàn)COX可分為COX-1和COX-2，其中COX-1廣泛存在于血管、胃、腎等器官中，參與血管舒縮、腎功能調(diào)節(jié)等功能，是機(jī)體的管家因子，而COX-2一般在正常組織中很難被檢測(cè)出來。1991年有研究指出，COX-2在正常情況下處于靜息狀態(tài)，僅在病理情況如炎性改變、細(xì)胞惡變等情況下呈高表達(dá)態(tài)，近些年的研究還指出COX-2在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[8]。學(xué)者陳美霓等[9]通過研究指出，胃癌患者病變組織中COX-2表達(dá)率明顯高于健康個(gè)體，同時(shí)也高于慢性萎縮性胃炎組織，該學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌的感染會(huì)增加胃癌組織中COX-2表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)其他非癌變組織出現(xiàn)病理改變，加快胃癌發(fā)展進(jìn)程。學(xué)者楊然等[10]也通過將96例卵巢癌組織與40例正常組織進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，癌組織中COX-2表達(dá)水平為(94.6±33.3)，明顯高于正常組織的(41.5±14.5)，該學(xué)者認(rèn)為COX-2蛋白的異常表達(dá)參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，可將COX-2作為卵巢癌分級(jí)及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。CD146是一個(gè)由16個(gè)外顯子組成的單數(shù)拷貝基因，該基因能夠通過加強(qiáng)細(xì)胞與細(xì)胞間的連接，來促進(jìn)細(xì)胞局部粘連及骨架重構(gòu)，在維持細(xì)胞形態(tài)、調(diào)控細(xì)胞游走、加快細(xì)胞增殖和侵襲中扮演重要角色。近些年的研究指出該因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用，學(xué)者馬曉黎等[11]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過刺激粘附因子CD146的表達(dá)，可以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，同時(shí)CD146還具有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。學(xué)者魏曉龍等[12]則通過對(duì)79例乳腺癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，CD146可以作為腫瘤微血管密度評(píng)估指標(biāo)之一，用于預(yù)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移等進(jìn)程。NQO1在各類腫瘤評(píng)估中同樣具有較重要的作用，學(xué)者張伶等[13]的研究指出，NQO1基因與肺癌易感存在一定關(guān)聯(lián)，NQO1基因的過表達(dá)會(huì)增加個(gè)體罹患肺癌的幾率，對(duì)此類患者應(yīng)著重做好排查復(fù)檢。學(xué)者金哲洙等[14]的研究也指出，NQO1的表達(dá)狀態(tài)可以作為甲狀腺髓樣癌預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)之一。

本文作者通過設(shè)立不同分組的方式，就COX-2、CD146及NQO1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，卵巢癌癌組織中COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率均高于卵巢良性病變組織(91.25%、90.00%、86.25% vs 75.00%、73.75%、75.00%)，同時(shí)良性病變組織中COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率均高于正常卵巢組織(75.00%、73.75%、75.00% vs 10.00%、9.00%、9.00%)，同時(shí)，經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，COX-2、CD146及NQO1對(duì)卵巢癌診斷準(zhǔn)確性分別為87.50%、81.25%和78.75%，而三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌診斷準(zhǔn)確性高達(dá)91.25%，高于任一單獨(dú)檢測(cè)指標(biāo)。該結(jié)果提示COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率不僅可以用于卵巢癌的篩查中，同時(shí)還可以作為評(píng)估卵巢健康程度的指標(biāo)之一，這與上文提到的COX-2、CD146及NQO1 3個(gè)指標(biāo)均與個(gè)體組織炎性改變存在關(guān)系相呼應(yīng)。而后本文作者又就COX-2、CD146及NQO1 3個(gè)指標(biāo)與卵巢癌病理學(xué)特征相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，COX-2、CD146及NQO1表達(dá)陽性率與卵巢癌組織學(xué)分級(jí)、FIGO分期存在相關(guān)性，與患者年齡、瘤體大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)類型無關(guān)。我們分析認(rèn)為，COX-2、CD146及NQO1總結(jié)起來能夠通過以下幾點(diǎn)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生干預(yù)：①影響細(xì)胞增殖及分化，這與學(xué)者金光澤等[15]的研究結(jié)果相一致，該學(xué)者認(rèn)為COX-2的高表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低其分化能力；②抑制細(xì)胞凋亡。學(xué)者范琳峰[16]的研究發(fā)現(xiàn)，CD146的高表達(dá)能夠增加腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)能力，抑制細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命；③加快腫瘤微血管生成。學(xué)者崔洪艷等[17]的研究指出，CD146能夠作為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷徙，同時(shí)能夠與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體相結(jié)合加快血管管狀結(jié)構(gòu)的形成；④增加腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲能力；⑤抑制機(jī)體免疫功能。通過上述幾種方式，COX-2、CD146及NQO1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中起到了較重要的作用。

總而言之，COX-2、CD146及NQO1與卵巢癌的組織學(xué)分級(jí)及FIGO分期存在一定關(guān)聯(lián)，其表達(dá)水平可作為卵巢癌診斷及預(yù)后分析的指標(biāo)。