華蟾素注射液胸腔灌注治療“濕熱毒證”惡性胸腔積液的臨床效果

鄭俊超 周琴 楊瑩

[摘要] 目的 探討華蟾素注射液胸腔灌注治療“濕熱毒證”惡性胸腔積液的臨床效果。 方法 選取北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院2017年9月～2019年3月收治的“濕熱毒證”惡性胸腔積液患者30例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，每組15例。所有患者均采用閉式胸腔穿刺引流術(shù)引盡胸腔積液，治療組予華蟾素注射液，對照組予白介素-2胸腔灌注，每周3次，2周為1個(gè)療程。比較兩組治療前后胸腔積液量、胸腔積液質(zhì)[紅細(xì)胞（RBC）、乳酸脫氫酶（LDH）、腫瘤標(biāo)志物（TM）]、中醫(yī)癥狀積分、卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。結(jié)果 兩組治療后胸腔積液量情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后RBC、TM水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組治療后LDH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療前后KPS評分組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療前后VEGF水平組內(nèi)、組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 華蟾素注射液胸腔灌注治療“濕熱毒證”惡性胸腔積液與降低胸腔積液RBC及TM的水平有關(guān)，其可能的作用機(jī)制是降低胸腔積液中VEGF表達(dá)。

[關(guān)鍵詞] 惡性胸腔積液;華蟾素注射液;血管內(nèi)皮生長因子;胸腔灌注

[中圖分類號] R246.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0130-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural effusion with “damp heat toxin syndrome”. Methods Thirty patients with malignant pleural effusion of “damp heat toxin syndrome” admitted to Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from September 2017 to March 2019 were randomly divided into treatment group and control group， with 15 cases in each group. All patients were treated with closed thoracic puncture and drainage to drain the pleural effusion. Treatment group was given Cinobufacin Injection， while control group was given IL-2 perfusion， three times a week， two weeks as a course of treatment. The quantity of pleural effusion， the quality of pleural effusion （RBC， LDH， TM）， the symptom score of Chinese Medicine， KPS score and VEGF level were compared before and after treatment between two groups. Results There was no significant difference in the amount of pleural effusion between two groups （P > 0.05）. The differences of RBC and TM after treatment between two groups were statistically significant （P < 0.05）; the difference of LDH after treatment between two groups was not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the symptom scores of two groups were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in KPS between two groups （P > 0.05）. There was no significant difference in VEGF level between two groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Treatment of malignant pleural effusion with Cinobufacin Injection is related to the decrease of RBC and TM in pleural effusion， and its possible mechanism is to reduce the expression of VEGF in pleural effusion.

[Key words] Malignant pleural effusion; Cinobufacin Injection; Vascular endothelial growth factor; Thoracic perfusion

惡性胸腔積液（MPE）是癌癥晚期常見并發(fā)癥之一，隨著癌癥發(fā)病率在我國逐年上升，MPE的發(fā)病率亦呈明顯上升趨勢。北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤科多年來對MPE進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中藥華蟾素注射液灌注治療MPE效果較好[1-2]，且對“濕熱毒證”MPE患者療效尤佳，可使血性胸腔積液轉(zhuǎn)為非血性[3-4]。為進(jìn)一步探討華蟾素注射液治療“濕熱毒證”MPE的機(jī)制和有效性，本研究通過隨機(jī)對照試驗(yàn)對華蟾素注射液治療MPE的作用機(jī)制及臨床有效率進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2019年3月我院病房收治的30例MPE患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，各15例。所有患者平均年齡為（68.73±10.89）歲，平均卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）為（51.33±9.37）分。兩組患者的年齡、性別、胸腔積液量、KPS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.1.1 惡性胸腔積液中醫(yī)局部辨證標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)《素問·至真要大論》“諸轉(zhuǎn)反戾，水液渾濁，皆屬于熱;諸病水液，澄徹清冷，皆屬于寒”的論述，《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》[5]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]中對“陰陽寒熱”理論的闡述及臨床表現(xiàn)描述，并結(jié)合我院腫瘤科多年臨床經(jīng)驗(yàn)制訂如下：①積液色深黃或黃赤，質(zhì)重渾濁;②自覺胸部發(fā)熱，膚溫升高;③胸部喜涼拒按;④積液氣味腐臭、穢濁。以上滿足3點(diǎn)及以上即可診斷為濕熱毒證。

1.1.2 胸腔積液量的判定標(biāo)準(zhǔn)? 參照Millar方案[7]與相關(guān)文獻(xiàn)[8]綜合評估：大量，胸腔積液在第二前肋下緣水平以上或B超最大深度為10.3～14.0 cm;中量，第二前肋下緣水平至第四前肋下緣水平或B超最大深度為7.0～10.2 cm;少量，第四前肋下緣水平或B超最大深度為4.0～6.9 cm。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸腔積液局部陰陽辨證屬濕熱毒證;②2周內(nèi)未行抗腫瘤治療或胸腔灌注治療;③KPS評分≥40分;④臨床評估無法耐受或拒絕化療者;⑤自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫瘤原因引起的胸腔積液;②胸膜腔分隔影響胸腔積液引流及治療;③心、肝、腎功能不全;④合并血液系統(tǒng)疾病;⑤合并精神類疾病。

1.2 方法

治療組予華蟾素注射液（安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：170802-2）胸腔灌注。對照組予白介素-2（北京四環(huán)生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20160750b）胸腔灌注。藥物經(jīng)引流管緩慢滴入胸腔后，囑患者翻身以促進(jìn)藥物充分吸收。每周藥物灌注3次，每2周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

監(jiān)測胸腔積液量（超聲及胸部X線片）、胸腔積液質(zhì)[紅細(xì)胞（RBC）、乳酸脫氧酶（LDH）、腫瘤標(biāo)志物（TM）]、KPS評分、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)在治療前后的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 胸腔積液量的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 參照目前最新的國際官方2009年1月刊登于Euro Pean Journal of Cancer的RECIST的修訂版療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：根據(jù)胸腔積液量減少比例判定為痊愈、顯效、有效、無效。

1.4.2 胸腔積液質(zhì)的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 以治療后胸腔積液中RBC、LDH、TM的含量較前變化分級評價(jià)[2]：①增加或者減少<25%;②減少25%～<50%;③減少50%～ <75%;④減少≥75%。規(guī)定治療后減少≥25%為有效。

1.4.3 中醫(yī)癥狀積分及KPS評分? 中醫(yī)癥狀積分評價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將氣急、心悸、喘息、咳嗽、神疲、乏力各癥狀按程度進(jìn)行量化積分，無=0分，輕=1分，中=2分，重=3分。采用KPS評分[11]標(biāo)準(zhǔn)評估患者健康狀況。

1.4.4 胸腔積液中VEGF檢測? 使用ELISA試劑盒（批號：ab100663）檢測兩組治療前后胸腔積液中VEGF水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，建立數(shù)據(jù)庫并對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不服從正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位間距）[M（QR）]表示，采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后胸腔積液量情況比較

兩組治療后胸腔積液量情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后胸腔積液質(zhì)情況比較

兩組治療后RBC（Z = -2.404，P = 0.016）、TM（Z = -0.632，P = 0.031）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組治療后LDH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = -2.151，P = 0.527）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分和KPS評分比較

兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分和KPS評分組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后VEGF水平比較

兩組治療前后VEGF水平組內(nèi)、組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

目前認(rèn)為，MPE的主要發(fā)生機(jī)制與腫瘤侵犯胸膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞引起的炎性毛細(xì)血管通透性增加及縱隔淋巴管梗阻后淋巴液流體靜壓增高有關(guān)[12-13]。也有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在多種癌癥患者血清及胸腔積液中均有升高[14]，提示MPE中VEGF水平與腫瘤患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。采用局部治療方法如閉式胸腔穿刺引流、胸膜固定術(shù)、胸腔內(nèi)藥物灌注治療MPE具有一定療效[15-17]。中醫(yī)認(rèn)為，MPE患者屬于中醫(yī)“懸飲”病范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胸腔藥物灌注治療MPE屬中醫(yī)外治領(lǐng)域，外治又以“局部辨證”為法。清代王維德認(rèn)為局部辨證當(dāng)以“辨陰陽”為綱領(lǐng)[18]。因此，結(jié)合《內(nèi)經(jīng)》中對陰陽寒熱的論述，MPE顏色為赤色、赤黃色，質(zhì)地稠厚濃濁，氣味酸腐臭移，局部覺脹滿、發(fā)熱，喜涼拒按，且積液生長迅速，應(yīng)屬“陽、熱”證范疇，其發(fā)病由“濕、熱、毒”所致，有此表現(xiàn)者當(dāng)辨為“濕熱毒證”。

華蟾素注射液是蟾酥提取物經(jīng)加工制成的滅菌水溶液[19]。蟾酥性寒、有毒，具有開竅醒神、止痛解毒之功效[20]，已被廣泛應(yīng)用于治療中、晚期腫瘤[21]，并且發(fā)現(xiàn)其具有收縮血管、抑制血管生成的作用[22-23]。本研究通過局部辨證對30例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，納入病例中老年患者居多，一般狀況較差，喘憋乏力等癥狀明顯，此類患者多難以耐受全身化療或局部胸腔灌注化療。并對經(jīng)華蟾素注射液治療濕熱毒證MPE患者的效果與白介素-2進(jìn)行對比，對治療前后胸腔積液質(zhì)和量、中醫(yī)癥狀積分、KPS評分及胸腔積液VEGF水平變化進(jìn)行記錄。結(jié)果顯示，華蟾素注射液對MPE量的控制作用稍差，但可明顯改善MPE的質(zhì)。其中RBC、TM、VEGF下降方面與白介素-2相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見華蟾素注射液降低MPE中RBC、TM、VEGF的效果優(yōu)于白介素-2，由此猜測華蟾素注射液控制MPE的作用機(jī)制可能包括腫瘤殺傷作用、抑制腫瘤血管兩個(gè)方面。

綜上可知，對于“濕熱毒證”MPE患者，華蟾素注射液降低胸腔積液RBC、TM、VEGF的效果優(yōu)于白介素-2，值得進(jìn)一步研究和推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 左明煥，胡凱文，周琴，等.華蟾素對比白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水的臨床觀察[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（8）：1101-1103.

[2]? 周琴.華蟾素注射液胸腹腔灌注治療惡性胸腹腔積液的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[3]? 莊克川，周琴，李泉旺，等.華蟾素注射液腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔積液134例的臨床觀察[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2015，22（6）：20-24.

[4]? 周琴，左明煥，李泉旺，等.基于中藥寒熱屬性理論使用華蟾素治療惡性胸腹水的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)：中醫(yī)臨床版，2013，20（4）：11-14.

[5]? 孫廣仁.中醫(yī)基礎(chǔ)理論[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002.

[6]? 朱文峰.中醫(yī)診斷學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002.

[7]? Millar JW，Hunter AM，Horne NW. Intrapleural immunotherapy with Corynebacterium parvum in recurrent malignant pleural effusions [J]. Thorax，1980，35（11）：856-858.

[8]? 申戈，宋三泰，楊武威，等.B超對判斷胸腔積液量的臨床價(jià)值[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2004，11（1）：57-59.

[9]? Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline （version 1.1） [J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[10]? 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

[11]? Karnofsky DA，Burchenal JH. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In：Macleod CM，ed. Evaluation of chemotherapeutic agents [M]. New York：Columbia University Press，1949：191-205.

[12]? 孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：770.

[13]? 劉祁汨，唐志強(qiáng).肺癌致惡性胸腔積液的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（22）：161-164.

[14]? Bradshaw M，Mansfield A，Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis，diagnosis and treatment of malignant pleural effusion [J]. Curr Oncol Rep，2013，15（3）：207-216.

[15]? Koegelenberg C，Shaw JA，Irusen EM，et al. Contemporary best practice in the management of malignant pleural effusion [J]. Ther Adv Respir Dis，2018，12：1753466 618785098.

[16]? Keeratichananont W，Limthon T，Keeratichananont S. Efficacy and safety profile of autologous blood versus tetracycline pleurodesis for malignant pleural effusion [J]. Ther Adv Respir Dis，2015，9（2）：42-48.

[17]? Usui K，Sugawara S，Nishitsuji M，et al. A phase Ⅱ study of bevacizumab with carboplatin-pemetrexed in non-squamous non-small cell lung carcinoma patients with malignant pleural effusions：North East Japan Study Group Trial NEJ013A [J]. Lung Cancer，2016，99：131-136.

[18]? 王維德.外科證治全生集[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.

[19]? 琚瑋，李瓊，王世勛.新全實(shí)用中成藥手冊[M].鄭州：河南科學(xué)技術(shù)出版社，2004：520-521.

[20]? 鄭宏鈞，詹亞華.現(xiàn)代中藥材鑒別手冊[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001：1052-1054.

[21]? 李忠.實(shí)用西醫(yī)師中成藥手冊·腫瘤科分冊[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012.

[22]? 梁楨楨.經(jīng)腹腔動(dòng)脈肝動(dòng)脈泵入華蟾素注射液對肝臟供血系統(tǒng)及脾動(dòng)脈的影響[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[23]? 周琴，左明煥，胡凱文.華蟾素注射液對腫瘤血管影響的研究進(jìn)展[C]//2015年全國中醫(yī)腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)暨第三屆岐黃論壇分論壇，2015：32-38.

（收稿日期：2019-08-06? 本文編輯：李亞聰）