氨基酸在炎癥性腸病治療中的研究進(jìn)展

蔡彬 周敏紅 李春偉

[摘要] 炎癥性腸?。↖BD）是一種病因尚未明確的腸道黏膜慢性非特異性炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，一般認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、感染及免疫等多種因素有關(guān)。氨基酸是生物體內(nèi)重要的營養(yǎng)物質(zhì)，是促進(jìn)腸道生長、維持腸道黏膜完整和屏障功能的必需物質(zhì)，作為腸細(xì)胞的能量底物，是促進(jìn)腸黏膜愈合的物質(zhì)基礎(chǔ)。大量研究證實(shí)IBD疾病過程中存在氨基酸代謝異常，包括谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸等，并且補(bǔ)充上述氨基酸對IBD腸道損傷具有保護(hù)作用。其作用機(jī)制涉及刺激腸上皮細(xì)胞增殖，抑制氧化應(yīng)激損傷，減少促炎細(xì)胞因子釋放，增加上皮細(xì)胞遷移能力等。本文通過收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探討氨基酸在IBD治療中的潛在價值。

[關(guān)鍵詞] 氨基酸;炎癥性腸病;潰瘍性結(jié)腸炎;克羅恩病

[中圖分類號] R574? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0037-04

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic non-specific inflammatory disease of the intestinal mucosa with unknown etiology， including crohn′s disease and ulcerative colitis. The etiology and pathogenesis are not completely clear， and it is generally believed to be related to environment， heredity， infection and immunity. Amino acids are important nutrients in living organisms， which are essential substances for promoting intestinal growth， maintaining intestinal mucosal integrity and barrier function. Amino acids are also energy substrates for intestinal cells and the material basis for wound healing of intestinal mucosa. A large number of studies have confirmed the abnormal amino acid metabolism in the course of IBD disease， including glutamine， glutamate， arginine， tryptophan， cysteine， glycine， etc.， and the supplementation of the above amino acids has a protective effect on the intestinal damage of IBD. The mechanism involves stimulating intestinal epithelial cell proliferation， inhibiting oxidative stress damage， reducing the release of pro-inflammatory cytokines， and increasing the migration capacity of epithelial cells. This article aims to explore the potential value of amino acids in the treatment of IBD by collecting relevant literature at home and abroad.

[Key words] Amino acids; Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn′s disease

炎癥性腸?。↖BD）是一組累及腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。亞洲作為欠發(fā)達(dá)地區(qū)過去被認(rèn)為是IBD發(fā)病率較低的地區(qū)，但近年來亞洲地區(qū)IBD的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[1]。最新調(diào)查顯示，中國已成為亞洲IBD發(fā)病率最高的國家，我國IBD的發(fā)病率為3.44/10萬[2]。IBD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，一般認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、感染、免疫等因素有關(guān)。介于其治愈難度大，復(fù)發(fā)率高，并且與結(jié)腸癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，IBD已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治性疾病之一，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。

氨基酸（AA）是生物體內(nèi)重要的營養(yǎng)物質(zhì)，其可以被腸道菌群利用生成蛋白質(zhì)及各種代謝產(chǎn)物，同時作為腸細(xì)胞的能量底物，是促進(jìn)腸黏膜愈合的物質(zhì)基礎(chǔ)[3]。氨基酸在腸道炎癥性疾病中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，是維持腸道生長、黏膜完整及其屏障功能的必需物質(zhì)。相對于正常人群，IBD患者血液中多種氨基酸的濃度顯著降低，并且在對IBD動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充相關(guān)氨基酸可以緩解腸道炎癥，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少促炎因子釋放[4]。在此，本文通過收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探討氨基酸在IBD治療中的潛在價值。

1 谷氨酰胺（Gln）

Gln是一種非必需氨基酸，作為腸細(xì)胞的重要代謝底物，是體內(nèi)合成氨基酸、谷胱甘肽、核酸等物質(zhì)的重要前體。研究發(fā)現(xiàn)非活動期CD患者Gln的代謝未見明顯改變，而活動期CD患者腸黏膜中Gln的水平存在顯著降低[5]。Shiomi等[6]報道葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠血清和結(jié)腸組織中Gln的含量顯著降低，補(bǔ)充Gln可以明顯減輕腸炎小鼠腸道炎癥，包括減少小鼠體重丟失，減輕腸上皮細(xì)胞（IEC）損傷，緩解腸道水腫，以及改善腸黏膜完整性。Gln在刺激小腸上支細(xì)胞（IEC）增殖以及減少IEC凋亡方面同樣發(fā)揮重要作用，Zhu等[7]發(fā)現(xiàn)Gln的缺失使得IEC促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路失活，而補(bǔ)充Gln可以激活MAPK信號通路，從而促進(jìn)IEC增殖分化。Evans等[8]證實(shí)Gln特異性地保護(hù)IEC免受細(xì)胞因子誘導(dǎo)而凋亡。另有研究報道Gln可以增加緊密連接（TJS）蛋白的表達(dá)，從而改善腸道通透性，提高損傷修復(fù)能力[9]。此外，Gln還可以通過調(diào)控核因子κB（NF-κB）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路的激活，抑制干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子α（TNF）-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，從而減輕腸道的炎癥損傷，并且Gln對腸道氧化應(yīng)激損傷同樣具有保護(hù)作用，補(bǔ)充Gln可以降低腸組織中誘生型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶2（COX-2）的活性[10]。

2 谷氨酸（Glu）

Glu是由Gln在谷氨酰胺酶的作用下轉(zhuǎn)化生成的，其在蛋白質(zhì)合成以及能量代謝中扮演重要的角色。DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中Glu的水平顯著降低[6]。Li等[11]報道注射微量Glu到UC大鼠下丘腦室旁核可以顯著促進(jìn)細(xì)胞的增殖和抗氧化水平，同時上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（BAX）和caspase-3蛋白的表達(dá)從而抑制細(xì)胞凋亡，并且發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Glu可以降低促炎細(xì)胞因子TNF-α和白細(xì)胞介素（IL）-1β的表達(dá)。Davaatseren等[12]對IBD小鼠補(bǔ)充Glu結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Glu可以顯著改善腸炎小鼠體重的丟失，降低疾病活動指數(shù)，減輕腸炎小鼠結(jié)腸的短縮，并且明顯降低腸道組織病理學(xué)的損傷程度，此外Glu還能夠降低血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）及其受體的表達(dá)，抑制炎癥導(dǎo)致的血管密度增加，同時減少腸道粒細(xì)胞的聚集。

3 精氨酸（Arg）

Arg是一種條件必需氨基酸，對促進(jìn)細(xì)胞再生、傷口愈合、免疫功能、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化等均有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)UC患者腸道組織Arg的水平較健康對照組顯著下降[13]，補(bǔ)充Arg有利于維持炎癥狀態(tài)下腸道的正常生理功能同時促進(jìn)腸黏膜的愈合[14]。有報道UC患者血清Arg濃度與腸道損傷的病理學(xué)分級存在相關(guān)性，提出Arg可以作為判斷UC疾病嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志[15]。Coburn等[16]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Arg可以改善IBD小鼠體重下降及結(jié)腸重量減少的癥狀，抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，增加IEC的遷移能力，提高腸道黏膜的修復(fù)能力。Arg還能夠顯著改善IBD小鼠超氧化物歧化酶（SOD）的活力，增加抗氧化的能力，減輕腸道的氧化損傷[17]。

4 色氨酸（Trp）

Trp是一種必需氨基酸，在調(diào)控炎性反應(yīng)以及機(jī)體免疫應(yīng)答方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)活動期UC患者血清Trp的濃度與紅細(xì)胞沉降率（ESR）以及C-反應(yīng)蛋白（CRP）呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為血清Trp水平具有監(jiān)測UC疾病活動性的潛在價值[18]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Trp可以顯著改善UC大鼠體重減輕和便血次數(shù)增加的癥狀，減輕腸道組織病理學(xué)損傷[19]。Kim等[20]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Trp可以降低促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-12p40、IL-1β、IL-17、IL-8、ICAM-1的表達(dá)，并且使得細(xì)胞凋亡啟動子caspase-8和Bax表達(dá)增加，從而減輕腸道炎性反應(yīng)，促進(jìn)腸道損傷修復(fù)。還有研究報道Trp能夠激活腸道鈣敏感受體（CaSR）從而產(chǎn)生抗炎活性，CaSR是胃腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的感受器具有維持黏膜免疫穩(wěn)態(tài)的功能，Trp通過激活CaSR能夠顯著降低TNF-α誘導(dǎo)的IL-8的分泌[21]。

5 半胱氨酸（Cys）

Cys是一種含硫氨基酸，屬于條件必需氨基酸。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Cys可以改善炎癥導(dǎo)致的腸道滲透性增強(qiáng)，減少局部趨化因子的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的內(nèi)流，降低結(jié)腸組織的炎癥損傷，研究還發(fā)現(xiàn)Cys可以顯著抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-12p40、IL-1β的表達(dá)，同時促進(jìn)凋亡啟動子caspase-8的表達(dá)。Song等[23]報道Cys通過調(diào)控NF-κB以及核因子NF-E2相關(guān)因子（Nrf2）信號通路，從而保護(hù)腸黏膜的屏障功能。此外，Cys的前體N-乙酰半胱氨酸（NAC）同樣對腸道炎癥發(fā)揮保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)在IBD動物模型中，NAC可以降低髓過氧化物酶（MPO）的活性，減少過氧化反應(yīng)產(chǎn)物丙二醛（MDA）的水平，同時升高SOD的活性和谷胱甘肽（GSH）的水平[24]。除此之外，NAC還能夠降低TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)，并且抑制環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達(dá)以及前列腺素E2（PGE2）的水平，從而減輕TNBS誘導(dǎo)的腸道損傷[25]。上述結(jié)論提示NAC可以通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)從而在結(jié)腸炎癥中起到保護(hù)作用。

6 甘氨酸（Gly）

Gly是一種非必需氨基酸，被認(rèn)為具有抵抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞保護(hù)的功能。Tsune等[26]證實(shí)在TNBS或DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，Gly可以減輕造模引起的腹瀉、體重減輕以及結(jié)腸炎癥損傷。研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Gly能夠降低結(jié)腸組織中MPO的活性，同時抑制IL-1β和TNF-α的表達(dá)，結(jié)腸組織中趨化因子的表達(dá)同樣受到抑制，包括中性粒細(xì)胞趨化因子（CINC）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2）。

除上述氨基酸以外，組氨酸（His）、蛋氨酸（Met）等同樣具有保護(hù)腸道、抵抗腸道炎癥反應(yīng)的作用。Andou等[27]報道His可以降低結(jié)腸炎小鼠組織學(xué)損傷以及結(jié)腸重量的丟失，同時抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6，并且對NF-κB信號通路具有調(diào)控作用。Liu等[28]同樣發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充His可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制TNF-α誘導(dǎo)的IL-8分泌，同時可以改善腸炎小鼠組織學(xué)損傷以及結(jié)腸重量的減輕，減少TNF-α的表達(dá)。Met是一種含硫氨基酸，Met可以抑制腸道氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高GSH的水平[29]。研究發(fā)現(xiàn)Met對DSS誘導(dǎo)的UC模型大鼠具有明顯的治療作用，其作用機(jī)制可能是通過改變TJS蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，改善腸黏膜屏障功能，以及促進(jìn)受損腸黏膜的修復(fù)來實(shí)現(xiàn)的[30]。

綜上所述，IBD是一種涉及免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素的復(fù)雜疾病。目前IBD的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。氨基酸是維持人體正常免疫能力，保護(hù)人體抵御疾病的必要物質(zhì)。IBD患者體內(nèi)氨基酸代謝異常已被廣泛報道，補(bǔ)充氨基酸可以抑制腸道炎性反應(yīng)，減輕腸道氧化應(yīng)激損傷，減少炎性細(xì)胞因子釋放，保護(hù)腸道黏膜結(jié)構(gòu)完整，促進(jìn)腸道損傷修復(fù)，從而對IBD起到保護(hù)作用。但是，目前為止各項研究主要集中在IBD動物模型層面，有關(guān)補(bǔ)充氨基酸在人體層面的研究甚少。同時在大多數(shù)研究中，氨基酸干預(yù)通常應(yīng)用在結(jié)腸炎動物模型誘導(dǎo)建立之前或期間。因此，在IBD治療過程中，特別是IBD臨床診斷之后，補(bǔ)充氨基酸的最佳時機(jī)仍然需要進(jìn)一步確立。另外，各種氨基酸在IBD治療過程中的作用機(jī)制依然值得深入探討。盡管如此，通過補(bǔ)充氨基酸治療或者干預(yù)疾病發(fā)生發(fā)展可以成為未來IBD治療的重要手段之一。

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（收稿日期：2019-10-12? 本文編輯：劉永巧）