明膠微球載藥及其體外釋放性能的探索研究

祁李 田琪琪 單淇澤 梁金華 趙陽(yáng)

摘 要：明膠是一種膠原水解后的蛋白質(zhì)，按照明膠生產(chǎn)過(guò)程中所采用的處理方式，所生產(chǎn)出來(lái)的明膠的性能不同。當(dāng)前明膠工藝在醫(yī)藥方面得到了較廣泛的應(yīng)用。這主要是因?yàn)橛幸恍┧幬锞哂须y以入口，口感差等問(wèn)題，因此在智能給藥系統(tǒng)構(gòu)建中，利用明膠所具有的生物相容性、可生物降解性等優(yōu)勢(shì)，廣泛地將其應(yīng)用于智能型藥物載體的制備中。下文正是基于對(duì)明膠微球載藥及其體外釋放性能效果的探索，旨在探索出一種更加科學(xué)、制備工藝簡(jiǎn)單的載藥明膠微球產(chǎn)品。

關(guān)鍵詞：明膠微球;釋放性能;制備工藝

微球是指藥物分散或是吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中所形成的微粒分子分散體系。明膠微球載藥正式一種將明膠作為載體的攜帶藥物的藥物新劑型。在明膠微球載藥中，根據(jù)藥物的形狀等不同，一般將所制作出來(lái)的微球直徑大小不同，但是整體上是屬于基質(zhì)型骨架微粒。隨著我國(guó)新型材料工藝技術(shù)的發(fā)展，當(dāng)前市面上存在這的明膠微球載藥的新型藥劑數(shù)量和種類(lèi)較多，本文主要選用阿司匹林明膠微球載藥作為研究對(duì)象，展開(kāi)對(duì)其體外釋放性能的制備工藝探索。

1、明膠微球載藥體外釋放性能的現(xiàn)狀

明膠作為一種天然的高分子材料，其具有良好的生物相容性和可降解性，能夠作為一種藥物緩釋材料。而明膠微球則是通過(guò)對(duì)明膠物理性能的改變，如，加入固化劑改變明膠微球的成球率，提升其體外釋放性能的時(shí)間。因此在眾多的藥物制備工藝技術(shù)中，專(zhuān)家學(xué)者們正通過(guò)乳化交聯(lián)法，設(shè)計(jì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)各種不同載藥明膠微球體外釋放性能研究。明膠微球不僅僅能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)藥物緩釋控制，其可以實(shí)現(xiàn)栓塞治療，通過(guò)不同粒徑大小的明膠微球選擇性的注入到栓塞特定病變的血管，從而發(fā)揮微球的作用，阻斷血液供應(yīng)，釋放藥物發(fā)揮治療療效。明膠微球還可以通過(guò)放射性元素標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)對(duì)人體內(nèi)的醫(yī)學(xué)跟蹤，如，將擁有熒光物質(zhì)標(biāo)記的明膠微球注入到人體內(nèi)，之后通過(guò)x射線能夠觀察到栓塞的具體效果。酶是一種人體生存所需要的重要蛋白質(zhì)，但是其具有難以提純以及穩(wěn)定性較差的問(wèn)題，但是通過(guò)明膠微球載藥的方式，能夠?qū)⒚腹潭ㄔ谖⑶蛏?，從而環(huán)節(jié)其耗損程度，提高其重復(fù)利用效率。明膠是骨組織的重要有機(jī)成分，因此成為骨修復(fù)的重要材料，當(dāng)前將載藥明膠微球應(yīng)用到骨損傷治療中，其能夠提高骨修復(fù)的效率。另外明膠微球表面的性質(zhì)使其能夠吸附大小不一的分子，因此常被應(yīng)用在色譜分離中充當(dāng)填充劑使用。

2、明膠微球載藥的體外釋放性能探索

（1）明膠微球載藥的體外釋放性能影響因素

明膠微球載藥的表面會(huì)通過(guò)水解反應(yīng)實(shí)現(xiàn)降解，隨著表面的囊材的小時(shí)，由相對(duì)分子質(zhì)量較高的膠原和殼聚糖組成的骨架結(jié)構(gòu)也隨之產(chǎn)生水解反應(yīng)，從而完成釋放性能。當(dāng)前通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)可知，利用通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)以及臨床研究的數(shù)據(jù)可知，當(dāng)前不同的藥物微球在體外釋放性能的制備工藝不同，所達(dá)到的體外藥物釋放情況也不同。如，關(guān)于阿司匹林明膠微球的體外釋放性能為例，阿司匹林藥物作為一種經(jīng)典的抗炎藥物，其具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫和促進(jìn)礦化的作用，但是阿司匹林藥物需要長(zhǎng)期穩(wěn)定緩慢釋放，才能夠達(dá)到更加理想的臨床療效。因此通過(guò)模擬構(gòu)建阿司匹林明膠微球的緩釋體系，推導(dǎo)出該藥物最佳的制備工藝。①藥物體外釋放性能的情況同人體的胃腸液環(huán)境相關(guān)，因此實(shí)現(xiàn)測(cè)定好阿司匹林溶液在模擬后的人體腸胃環(huán)境中的變化標(biāo)準(zhǔn)情況。②實(shí)現(xiàn)阿司匹林明膠微球的載藥量以及包封率對(duì)于其體外釋放性能的測(cè)定。對(duì)于藥物體外釋放性能而言，微球的載藥量越大，在相同微球提及情況下，載藥微球的包封率將會(huì)下降。但是作為一種良好的藥物載體，其根本特點(diǎn)就是要求具有較高的包封率。③根據(jù)人體的消化系統(tǒng)可知，藥物要先進(jìn)入到胃液中再進(jìn)入到腸液中，而伴隨著藥物所發(fā)揮的臨床治療作用的不同，藥物在釋放性能速度要如何把握也成為明膠微球載藥制備工藝中的重點(diǎn)所在。當(dāng)前控制藥物釋放在體內(nèi)的位置情況，可以通過(guò)對(duì)載藥微球的直徑以及微球之內(nèi)的藥物間隙的方式來(lái)控制。

總而言之，影響到明膠微球載藥的體外釋放性能的影響因素是多樣的，當(dāng)前要求能夠根據(jù)藥物療效情況，將這些因變量因子實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)控制優(yōu)化。

（2）明膠微球載藥的體外釋放性能構(gòu)建實(shí)踐

本文主要借助無(wú)蛋白組人IFNa2b原液，重組人IFNa2b注射液，采用注射水的、wish細(xì)胞生長(zhǎng)液、藥用明膠等，配置各種濃度的硫酸鈉溶液。最后是為明膠微球載物的緩釋系統(tǒng)的構(gòu)建，在50攝氏度條件下，在100ml注射液中加入4g明膠，攪拌成為統(tǒng)一透明的明膠溶液。設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，將明膠溶液的ph、硫酸鈉溶液濃度和攪拌速度3個(gè)因素進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，分別觀察微球載藥的成球率、微球粒徑均勻度、不黏連率為考察指標(biāo)，從而確定明膠微球載藥的最佳釋放性能。成球率、微球粒徑均勻度、不黏連率的計(jì)算公式分別為：成球率（%）=微球質(zhì)量/加入明膠的質(zhì)量*100%;微球粒徑均勻度（%）=直徑15-20微米范圍內(nèi)的微球數(shù)量觀察到的微球總量□□100%;不黏連率=1-黏連微球數(shù)量觀察微球總數(shù)□□100%。

①明膠微球載藥的載藥量試驗(yàn)。配制明膠微球溶液四分，分別加入不同體積大小的無(wú)白蛋白重組人IFNa2b原液，重復(fù)加入三次，從而觀察指標(biāo)，確定最大的載藥量和最佳的載藥量。其中試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)實(shí)，最大載藥量控制在成球率不低于80%，微球粒徑均勻度不低于80%的情況下，明膠藥物最大加入量。最佳載藥量微成球率不低于90%，微球粒徑均勻度不低于85%的情況下的每克明膠藥物加入量。

②包封率試驗(yàn)。在載藥量試驗(yàn)基礎(chǔ)上，分別取樣，選擇成球率高于85%的包封率的組別載藥。通過(guò)試驗(yàn)觀察細(xì)胞的破壞程度情況。

③體外釋放性能效果試驗(yàn)。采用含等量無(wú)白蛋白重組人IFNa2b原液每，實(shí)現(xiàn)兩組試驗(yàn)，分別觀察累計(jì)的釋放百分率，以及從釋放0-100%過(guò)程中所需要的時(shí)長(zhǎng)情況。釋放時(shí)間越長(zhǎng)，釋放速度越均勻，說(shuō)明釋放效果越好。

試驗(yàn)證明，通過(guò)對(duì)明膠微球載藥的制備以及設(shè)計(jì)，其能夠有效實(shí)現(xiàn)特定部位的靶向治療，實(shí)現(xiàn)持續(xù)給藥，并且能夠通過(guò)擴(kuò)散，載體逐步分解的方式實(shí)現(xiàn)可控、穩(wěn)定的釋藥。可以說(shuō)明膠微球載藥制備將明膠高分子材料的優(yōu)異特性同微球的良好性能統(tǒng)籌結(jié)合起來(lái)，當(dāng)前根據(jù)新型藥物以及治療要求，可以通過(guò)微球制備方法和性能改進(jìn)的方式來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化完善明膠微球性能。

結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，利用可生物降解的明膠為載體，采用新型的工藝技術(shù)所制作而成的載藥明膠微球，其體外釋放性能的時(shí)間、釋放的速度以及釋放的效率都是可以通過(guò)對(duì)明膠微球的理化性能控制所達(dá)到的。當(dāng)前通過(guò)實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)分析可知，采用合適的工藝技術(shù)以及儀器設(shè)備材料，展開(kāi)對(duì)明膠微球的成球率、微球粒徑均勻度、不黏連率等位考察指標(biāo)，明確指出當(dāng)明膠微球載藥達(dá)到最佳的體外釋放性能時(shí)的物理性狀。這有效提高了合成明膠微球載藥的質(zhì)量，為進(jìn)一步研究生物高分子載藥微球性質(zhì)以及釋藥機(jī)理奠定良好基礎(chǔ)。

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基金：陜西省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（S201912715046）

（作者單位：西京學(xué)院理學(xué)院，陜西 西安 710123）