CD4⁺T細(xì)胞在干燥綜合征中的研究進(jìn)展

曾蘋　劉維　張淑敏　陸航　趙龍梅　李德婕

【摘 要】 目前研究發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征的發(fā)病可能與輔助性T細(xì)胞（Th1）、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及Th9細(xì)胞活化并釋放大量細(xì)胞因子有關(guān)。主要從干燥綜合征關(guān)于CD4+ T細(xì)胞的臨床、實(shí)驗(yàn)研究，綜述CD4+ T細(xì)胞亞群及其相關(guān)細(xì)胞因子與干燥綜合征的關(guān)聯(lián)機(jī)制，以期為今后探討干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;CD4+ T細(xì)胞;細(xì)胞因子;作用機(jī)制;綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺體為主的自身免疫性疾病，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤致各器官功能受損為特征[1]，目前確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。CD4+ T細(xì)胞在SS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其不同亞群的異常表達(dá)與SS密切相關(guān)。本文將CD4+ T細(xì)胞的不同亞群在SS的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 初始CD4+ T細(xì)胞分化

CD4+ T細(xì)胞即輔助性T細(xì)胞（Th），在細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，按照免疫學(xué)功能、分化條件及分泌因子的不同，將CD4+ T細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、Th9、Th22等亞群。不同的細(xì)胞亞群通過分泌干擾素（INF）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）等參與細(xì)胞毒、移植排斥反應(yīng)、遲發(fā)型超敏炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。不同的細(xì)胞亞群之間相互協(xié)同，相互抑制，共同維護(hù)機(jī)體免疫平衡，在復(fù)雜的免疫應(yīng)答中起著重要作用[2-4]。近年來研究表明，在SS患者外周血及SS動(dòng)物模型外周血、涎腺組織中均發(fā)現(xiàn)以上各型T細(xì)胞都有不同程度的表達(dá)或改變，參與了SS的發(fā)生、發(fā)展[5-7]。

2 CD4+ T細(xì)胞亞群在SS發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 Th1/Th2細(xì)胞 Th1/Th2細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)相互制約，共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。若這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，則會(huì)促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌如INF-γ、TNF-α、IL-6等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致SS的發(fā)生、發(fā)展[8-9]。研究表明，Th1/Th2細(xì)胞失衡參與了SS的發(fā)病，其中INF-γ不僅促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖，同時(shí)還抑制Th2細(xì)胞表達(dá)，使得IL-10分泌減少，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重[10]，并將INF-γ/IL-4的比值作為反映Th1/Th2免疫平衡的參考[11]。SS患者由于T淋巴細(xì)胞浸潤眼結(jié)膜及唾液腺組織導(dǎo)致IFN-γ mRNA以及血清IFN-γ表達(dá)升高[12]。NEZOS等[13]

通過對SS患者唇腺檢測，提出將INF-γ/α比率作為SS生物標(biāo)志物。周強(qiáng)等[14]研究表明，由于Th1/Th2細(xì)胞失衡，導(dǎo)致SS患者唇腺組織INF-γ/IL-4比值升高，從而加重自身免疫反應(yīng)，使唇腺組織呈典型淋巴細(xì)胞浸潤表現(xiàn)。SS動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡，抑制相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，能夠達(dá)到治療SS的目的，緩解SS動(dòng)物模型頜下腺組織免疫損傷[6，15]。

2.2 Th17/Treg細(xì)胞 國內(nèi)外研究認(rèn)為，Th17與Treg相互抑制，保持動(dòng)態(tài)平衡，一旦Th17/Treg失衡，則可能引起自身免疫性疾病的發(fā)生，Th17/Treg的失衡同樣在SS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。其中Th17在維甲酸相關(guān)孤核受體γ（RORγt）誘導(dǎo)下分泌IL-17，IL-17是強(qiáng)力的促炎因子，能協(xié)同產(chǎn)生其他炎性因子如IL-1、IL-6和IL-8等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Th17不僅參與了SS的發(fā)生、發(fā)展，且與疾病持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用，能夠有效抑制CD4+ T及CD8+ T淋巴細(xì)胞，對維持機(jī)體免疫平衡、避免自身免疫性疾病的發(fā)生等起到重要作用[16-19]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SS患者外分泌腺主要被CD4+ T淋巴細(xì)胞持續(xù)浸潤，引起慢性炎癥，從而導(dǎo)致腺體萎縮及功能喪失[20-23]。Treg細(xì)胞能夠通過分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子調(diào)節(jié)自身免疫[24]。Treg對自身免疫的調(diào)節(jié)作用與其數(shù)量及功能相關(guān)，若其數(shù)量及功能下降，則可導(dǎo)致激活的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞增多[25]。趙浩等[26]研究表明，通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，改善免疫功能，能夠有效緩解SS患者口、眼干燥的臨床癥狀。SS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，通過刺激Treg細(xì)胞應(yīng)答，能夠有效抑制Th17細(xì)胞，從而減少IL-17的分泌，減輕頜下腺炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療SS的目的[7，27]。

2.3 Th9細(xì)胞 Th9細(xì)胞于2008年由KUCHROO和STOCKINGER報(bào)道[28]，是在IL-4和TGF-β聯(lián)合誘導(dǎo)下由初始CD4+ T細(xì)胞分化而來，或由TGF-β單獨(dú)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化而來。Th9細(xì)胞屬于CD4+輔助性T細(xì)胞亞群中的一員，具有調(diào)控復(fù)雜，功能強(qiáng)大的特點(diǎn)，主要分泌IL-9，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展[29-30]。Th9細(xì)胞與多種自身免疫性疾病相關(guān)，例如在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血清及關(guān)節(jié)液中發(fā)現(xiàn)IL-9的高表達(dá)[31-32];系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型脾組織中Th9細(xì)胞、血清IL-9含量明顯增高[33];銀屑病患者受Th9細(xì)胞產(chǎn)生的IL-9的影響，皮膚損傷加重等[34]。近年來，Th9細(xì)胞正被許多研究自身免疫性疾病領(lǐng)域的專家、學(xué)者關(guān)注，尤其是Th9細(xì)胞與Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病中的相互聯(lián)系更是引起大家重視。研究表明，Th9與Th17共同參與了自身免疫性疾病的病理過程，共同介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生[35-41]。Th17和Treg的細(xì)胞亞群在某些疾病狀態(tài)下也可產(chǎn)生IL-9[42-44]，且Th9細(xì)胞在特定細(xì)胞因子環(huán)境下亦可獲得Th2、Th17的相關(guān)表型，從而分泌IL-4、IL-17等細(xì)胞因子[45]。Th2與Th9在正常人外周血中呈正相關(guān)，在TGF-β作用下，Th2亦可分泌IL-9[46-48]。說明Th9與Th2、Th17在某些特定環(huán)境中可相互轉(zhuǎn)化，相互作用。由于Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞都證實(shí)與SS的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，且Th9細(xì)胞無論細(xì)胞功能還是細(xì)胞分化，都與上述CD4+ T細(xì)胞有著密切的聯(lián)系，因此我們推測Th9與SS的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。

3 結(jié) 語

SS是一種臨床常見以侵犯外分泌腺為主的自身免疫性疾病，研究表明，SS患者外周血和涎腺組織中CD4+ T細(xì)胞異常分化，分泌大量炎性因子，但CD4+ T細(xì)胞的調(diào)控及表達(dá)機(jī)制尚未明確。初始CD4+ T細(xì)胞能夠在不同細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下向不同細(xì)胞亞群分化，主要包括Th1、Th2、Th17及Th9細(xì)胞之間相互協(xié)同，相互抑制，共同維護(hù)機(jī)體免疫平衡，在復(fù)雜的免疫應(yīng)答中起著重要作用。目前，Th1/Th2及Th17/Treg細(xì)胞的失衡，以及其分泌的細(xì)胞因子，都已證實(shí)在SS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用;但Th9細(xì)胞對SS的影響，在SS的發(fā)生、發(fā)展中扮演怎樣的角色，其與Th2和Th17細(xì)胞在SS發(fā)病中的作用和相互關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究，為SS的發(fā)病機(jī)制和治療提供依據(jù)。

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收稿日期：2020-05-09;修回日期：2020-06-06