H型血管在治療骨質疏松癥中的調節(jié)作用探討

葉香蘭　黃志強　付長龍　邱志偉　謝新宇　鄭鈺錚

【摘 要】 H型血管作為一種高表達血小板-內皮細胞粘附分子-1（CD31）與內皮黏蛋白（Emcn）的特殊血管類型，常分布于成骨活躍的部位，因其周圍聚集大量骨祖細胞，具有成血管與成骨偶聯作用，與骨質疏松癥病程預后轉歸關系密切。探討H型血管與骨形成之間的偶聯作用對骨質疏松癥病理進程的影響機制，以期為骨質疏松癥的防治提供新思路。

【關鍵詞】 骨質疏松癥;H型血管;成骨成血管偶聯;調節(jié)機制

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨密度減少、骨組織微結構退變，骨強度降低而導致骨骼脆性升高，發(fā)生骨折的風險也隨之變高為特點的全身性骨代謝性疾病[1]。隨著社會老齡化進程的加快，OP成為一種以老年人群多發(fā)的疾患[2]。調查顯示，2010年至2016年中國60歲以上老年人OP總體患病率為36%，其中男性為23%，女性為49%[3]。OP主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性OP又分為絕經后OP（Ⅰ型）、老年OP（Ⅱ型）以及特發(fā)性OP等[4]。

2014年，KUSUMBE等[5]在小鼠骨中鑒定出了兩種特殊的血管亞型，分別為高表達血小板-內皮細胞黏附分子-1（CD31）和內皮黏蛋白（Emcn）的H型血管和低表達CD31和Emcn的L型血管。H型血管周圍有密集骨祖細胞排列，被證實具有誘導骨形成的能力，在成骨和成血管偶聯過程中至關重要，是近年來關于OP治療的新焦點。目前對于OP的治療往往集中于調節(jié)骨代謝方面，而涉及到骨骼血管作用的研究較少[6]。H型血管在成骨和成血管偶聯中重要作用的發(fā)現，為治療OP提供了新的突破點。

1 骨組織中H型血管的發(fā)現

KUSUMBE等[5]在發(fā)育中小鼠體內鑒定出了兩種特殊的毛細血管亞型，根據兩者特定的形態(tài)、分子和功能特性分為H型血管和L型血管。H型血管直接與成骨成血管偶聯，在免疫組織化學染色中呈現CD31（別稱PECAM1）和Emcn強陽性，且靠近生長板的干骺端和股內膜處，呈直柱狀，由遠端血管環(huán)或拱形連接，周圍存在排列密集的骨祖細胞，能產生獨特的代謝和分子微環(huán)境，介導骨骼血管的生長，維持血管周圍骨祖細胞，并且結合血管生成和骨形成。骨代謝是新骨形成和舊骨吸收維持動態(tài)平衡的過程，這一平衡狀態(tài)決定著骨重建[7]。

隨著年齡的增長和雌激素、降鈣素等激素水平下降，骨平衡會朝破骨方向轉移發(fā)生骨代謝失衡，致使OP出現，因此維持骨平衡、促進骨重建對預防和治療OP具有重要意義[8]。血管網絡為周圍骨組織提供必要的營養(yǎng)物質、氧氣，也是代謝廢物的通道，近來研究表明其在促進新骨生成和增強成骨成血管偶聯中也發(fā)揮重要作用[9-10]。骨生成和骨血管生成之間在時間與空間上的密切關系被稱為“成骨成血管偶聯”，是骨穩(wěn)態(tài)調節(jié)的關鍵因素之一。此外，LANGEN等[11]采用遺傳譜系追蹤技術發(fā)現，胚胎和出生后早期長骨含有一種特殊的血管亞型，稱為E型血管，它強烈支持成骨細胞系細胞，后來向H型血管轉變，E型和H型血管均可分化為L型血管和小動脈，提示E型和H型內皮細胞是骨中大多數內皮細胞的上游細胞。

2 H型血管在骨形成中的作用

相關研究證實，人體骨骼內存在H型血管，其數量隨年齡的增加而逐漸減少，骨密度與其數量呈正相關[12]。非OP性骨折患者H型血管較多且分布完整，呈柱狀、弓狀;OP性骨折患者H型血管稀疏、分布凌亂，呈竇狀，其骨體積分數、骨小梁厚度和數目明顯減少，骨祖細胞數量顯著降低[13]。WANG等[14]研究發(fā)現，在正常大鼠骨損傷的修復過程中H型血管在修復區(qū)呈現大量增生并廣泛分布，而OP大鼠骨損傷修復過程中H血管分布減少，同時損傷后7 d、14 d，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子A、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和Osterix的轉錄水平下降，伴隨骨小梁的數量和厚度明顯減少、結構紊亂、間隙增加;并且，H型血管在生長前沿的新生骨小梁表面遠多于遠離生長前沿的骨小梁表面，表明H型血管在骨缺損修復過程中支持邊緣生長區(qū)新骨的形成。另有研究發(fā)現，H型血管和周圍成骨祖細胞的數量隨小鼠年齡增加而顯著降低，但通過藥物治療可使這種情況逆轉，使骨骼質量得以恢復[15]，提示通過H型血管形成誘導骨形成，有望成為一種治療OP的新手段。H型血管與骨形成之間偶聯關系的發(fā)現，為OP的治療提供了新的突破口。

3 影響H型血管形成與骨形成的相關因素

H型血管與成骨的緊密耦合，提示H型血管的生成與成骨存在某種分子信號通路，保證了骨生成與血管生成之間的“偶聯關系”。成骨成血管偶聯涉及破骨、成骨、成血管等多種生理過程，關于H型血管與成骨的偶聯關系的機制的探討，目前已經確定了以下幾種因素可調節(jié)H型血管形成和骨形成。

3.1 破骨前體細胞和血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB） H型血管和成骨的“偶聯機制”可為破骨前體細胞分泌的PDGF-BB進行強化。此觀點被認為是對以往“骨量變化與成骨細胞-破骨細胞平衡、鈣丟失、維生素D減少相關”的重大補充[16]。XIE等[17]證實，由破骨前體細胞分泌的PDGF-BB可以在骨骼的塑造與重塑過程中促進H型血管的形成和骨形成。破骨前體細胞分泌的PDGF-BB與血小板衍生生長因子受體β結合，誘導間充質干細胞（MSC）和骨髓來源的內皮母細胞遷移，并分別分化為成骨細胞和H亞型內皮細胞[17]。YANG等[18]證實，PDGF-BB通過增強內皮祖細胞的血管內皮生長因子（VEGF）信號保護內皮血管的形成，并通過對H型血管和成骨細胞的保護作用減弱糖皮質激素誘導的成年小鼠OP。目前研究大都通過直接或間接調節(jié)破骨細胞以調控PDGF-BB的生成，如通過GIT1[19]、卵磷脂[20]、蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（NSC-87877）[21]以及駱駝蓬堿（一種β-Caroline生物堿）[22]促進成骨與成血管偶聯，用以治療OP。

有研究發(fā)現，巨噬細胞系骨膜抗酒石酸酸性磷酸酶陽性（TRAP+）細胞，通過分泌PDGF-BB誘導骨膜衍生細胞（PDCs）表達和募集到骨膜成骨微環(huán)境中，募集的PDCs參與了成骨細胞分化，促進了骨形成和H型血管再生[23]。TRAP+破骨前細胞的破骨細胞成熟化減少了PDGF-BB的分泌，SONG等[20]研究發(fā)現，通過抑制絲裂原活化蛋白激酶和核轉錄因子-κB信號通路，天然的生物活性化合物-核苷（Nuciferine）可以通過保存TRAP+破骨細胞從而減少多核破骨細胞的形成，增加股骨中PDGF-BB的濃度和H型血管的數量，對去卵巢小鼠具有骨保護作用，可作為治療骨丟失疾病的一種藥物。

3.2 軸突導向分子SLIT3 軸突導向分子SLIT3是一種SHN3調節(jié)的促血管生成因子[24]。KIM等[25]發(fā)現，破骨細胞衍生的SLIT3是一種強效局部決定因子，在調節(jié)成骨細胞和破骨細胞性能中起著關鍵的作用。一方面，SLIT3通過激活β-連環(huán)蛋白，刺激成骨細胞遷移至骨重建部位并增殖;另一方面，SLIT3自分泌抑制破骨細胞的分化從而抑制骨吸收。研究發(fā)現，SLIT3或其受體Robo1缺乏的小鼠H型血管數量顯著減少，并由于破骨水平高于成骨水平表現出骨量的減少。KIM等[25]制作了一種截短型重組SLIT3-LRRD2，SLIT3-LRRD2能有效緩解去卵巢小鼠骨質丟失，但并未明顯增加小鼠骨量且需要多次注射。這些結果證實了SLIT3在H型血管生成過程中的重要性，并顯示其可同時調控骨形成與骨丟失，這為開發(fā)出雙活性藥物提供了分子基礎[26]。

3.3 MSC亞群：Gli1+細胞 MSC是多能干細胞，為骨髓基質細胞的主要細胞類型，可誘導分化為血管內皮細胞和血管平滑肌細胞等多種類型細胞，參與血管內皮生成和修復，具有一定的成骨潛能[27-28]。Gli1+細胞是MSC的一個亞群，廣泛分布于各種器官中，具有重要生物學功能。在骨組織中，Gli1+細胞可作為成骨細胞的祖細胞參與長骨發(fā)育和修復[29-30]。CHEN等[31]研究結果顯示，Gli1+細胞與H型血管形成耦合并調節(jié)H型血管生成。H型血管為骨中Gli1+細胞毗鄰分布的優(yōu)選血管亞型，且Gli1+細胞和H型血管內皮細胞在總骨細胞中的頻率隨年齡協同變低，并伴隨骨祖細胞標志物RUNX2下降。在骨缺損或骨折愈合早期，愈合區(qū)Gli1+細胞明顯上調并引導H型血管形成。注射他莫昔芬消融小鼠骨骼中的Gli1+細胞，觀察到干骺端和骨干端H型血管的急劇減少并伴隨著RUNX2+骨祖細胞的顯著喪失，骨體積/組織體積和骨小梁數量減少。Gli1+細胞消融導致HIF-1α信號顯著抑制，提示Gli1+細胞可能由HIF-1α信號調控H型血管形成[31]。

3.4 HIF-1α HIF-1α是HIF-1的活性亞基，受缺氧信號的調控，其基因定位于人的14號染色體（14q21～24），可調控促血管生長因子、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子的表達，誘導內皮細胞增殖，促進血管生成[32-34]。相關研究發(fā)現，HIF-1α表達水平降低的小鼠其骨骼中H型血管和骨祖細胞數量明顯減少，L型血管數量不受影響。相反，提高小鼠骨骼中HIF-1α的表達水平會導致H亞型內皮細胞增加和干骺端血管柱的顯著擴張，伴隨干骺端的擴張和骨祖細胞的增多，由此可見，H型內皮細胞和骨祖細胞的增殖與HIF-1α的水平呈正相關;該研究亦發(fā)現，H亞型內皮細胞在幼年小鼠體內高表達，表達水平隨著小鼠年齡的增長而逐漸減低?？傊琀IF-1α在調節(jié)H型血管生成與骨形成的過程中起著至關重要的作用[35]。PENG等[36]研究結果表明，缺氧模擬劑二甲基草酰甘氨酸激活了HIF-1α信號通路，進一步激活了Wnt/β-catenin信號通路，并增強了MSC成骨分化，促進血管生成和成骨作用。YANG等[37]發(fā)現，MIR-497～195簇通過維持內皮HIF-1α和Notch活性調節(jié)成骨成血管偶聯過程中H型血管生成。

3.5 糖原合成激酶3β（GSK-3β） GSK-3β是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，普遍存在于哺乳動物真核細胞中，可調節(jié)細胞的分化、增殖、存活和凋亡，在腫瘤、神經退行性疾病等疾病研究中越來越受到重視[38-39]。GSK-3β直接調控成血管的研究主要集中在其調控VEGF方面，GSK-3β具有降解HIF-1α的作用，而HIF-1α可以直接促進VEGF的表達[40]。GSK-3β通過其激酶活性作用，參與Wnt信號通路，對成骨、成血管作用進行調節(jié)[41]。胡祥翔[42]研究證實了GSK-3β在成骨和成血管偶聯中的作用，研究發(fā)現，去卵巢OP模型小鼠股骨骨密度明顯下降，同時伴有GSK-3β和H型血管明顯下降，而GSK-3β+/-小鼠對去卵巢后骨質疏松有明顯的拮抗作用;并且，通過對分別來源于GSK-3β+/-小鼠（高GSK-3β活性）、野生型小鼠（正常GSK-3β活性）以及LiCl環(huán)境下野生型小鼠（低GSK-3β活性）的骨髓單體巨噬細胞進行破骨誘導，發(fā)現高GSK-3β活性下可加快單核巨噬細胞分化為破骨前體細胞，低GSK-3β則會抑制這一過程;且GSK-3β+/-小鼠組條件培養(yǎng)液中的PDGF-BB含量高于野生型小鼠組，LiCl組條件培養(yǎng)液PDGF-BB含量低于野生型組。提示GSK-3β可以通過調節(jié)單核巨噬細胞分化為破骨前體細胞的速度從而調節(jié)PDGF-BB的分泌，進而影響H型血管生成和成骨成血管偶聯，以維持骨穩(wěn)態(tài)。

3.6 Notch信號與Noggin蛋白 RAMASAMY等[43]證實了Notch信號在成骨和成血管偶聯中的重要作用。Notch信號作用于H亞型血管內皮細胞，使其增殖并分泌形態(tài)蛋白拮抗劑（Noggin）。Noggin蛋白可促進骨祖細胞增殖、分化和軟骨細胞的成熟、肥大，恢復Sox9蛋白局部表達水平，而骨祖細胞和軟骨細胞可高分泌VEGF引導血管出芽，促進內皮細胞成熟和血管形成[44]。內皮細胞Notch信號通過Noggin和VEGF有序地調控骨祖細胞、軟骨細胞及內皮細胞間的信號傳遞。研究通過對小鼠使用Notch受體失活劑，使Notch增加，發(fā)現H型血管和Runx+骨祖細胞的數量以及Noggin蛋白的分泌增加。相反，在Notch信號傳導遺傳破壞的小鼠中，出現H型血管和Runx+骨祖細胞的數量以及Noggin蛋白的分泌減少的現象。由此證實，Notch信號是連接H型血管內皮細胞和成骨作用之間的關鍵成分[45]。

4 結語和展望

OP的發(fā)病率和致殘率逐年增高，嚴重影響患者的日常生活和心理健康。因此，對OP的病因、發(fā)病機制及預防治療等問題的進一步探討，有著重要而深遠的現實意義。H型血管形成與成骨偶聯關系的發(fā)現，使我們對成骨與成血管之間的相關分子作用機制有了新的認識。目前關于H型血管的研究大多都僅限于動物實驗，驗證H型血管在人OP中的作用需進一步研究。相關藥物在靶向H型血管治療OP上確有一定療效，但缺乏嚴格和標準化的大樣本臨床試驗，在循證醫(yī)學方面缺乏足夠的證據，應開展多中心、大樣本、雙盲、隨機、對照試驗，以期進行更加科學的評估。其次，鑒于當前對于OP的治療集中于調節(jié)骨代謝等方面，可以考慮靶向H型血管用藥與傳統(tǒng)藥物或治療技術相結合的辦法，以期發(fā)揮更佳療效。此外，H型血管的形態(tài)、數量以及特異性分布特點可考慮作為診斷OP和評估藥物療效的指標之一。將來，針對H型血管的治療方法有望成為OP臨床治療的新途徑之一。

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收稿日期：2020-04-20;修回日期：2020-05-19