繼發(fā)性血脂異常的研究進(jìn)展

石文婧 何冰

摘 要 血脂異常是心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一。除與遺傳和不良生活方式有關(guān)的原發(fā)性血脂異常外，與許多疾病相關(guān)的繼發(fā)性血脂異常也應(yīng)受到重視。筆者結(jié)合近10年的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果對(duì)肥胖癥、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、高尿酸血癥、腎病綜合征、睡眠呼吸障礙疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒感染和精神心理障礙等疾病相關(guān)的血脂異常進(jìn)行綜述，旨在為繼發(fā)性血脂異常的診斷和防治提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 血脂異常 肥胖 糖尿病 甲狀腺功能減退癥 腎病綜合征 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

中圖分類號(hào)：R589.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）05-0057-04

Research progress in the secondary dyslipidemia

SHI Wenjing， HE Bing*

（Department of Endocrinology， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）

ABSTRACT Dyslipidemia has been recognized as a risk factor for cardiovascular disease. In recent years， the incidence of dyslipidemia has increased year by year. In addition to the primary dyslipidemia associated with heredity and poor lifestyle， the secondary dyslipidemia associated with many diseases should be also emphasized. The dyslipidemia related to many diseases is reviewed based on the results of domestic and international studies in the past decade， including the effects of obesity， diabetes， hypothyroidism， Cushings syndrome， hyperuricemia， nephrotic syndrome， sleep apnea， systemic lupus erythematosus， human immune virus infection， psychological disorder and so on so as to provide evidence for the prevention and treatment of the secondary dyslipidemia.

KEY WORDS dyslipidemia； obesity； diabetes； hypothyroidism； nephrotic syndrome； systemic lupus erythematosus

血脂異常一般定義為血漿中一種或幾種脂蛋白含量異常。2016年修訂的《中國(guó)成人血脂異常防治指南》推薦，總膽固醇（total cholesterol， TC）≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯（triglyceride， TG）≥2.3 mmol/L和（或）低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）≥4.1 mmol/L和（或）高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）<1.0 mmol/L為血脂異常。根據(jù)病因血脂異常分為原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異常兩類。原發(fā)性血脂異常主要與不良生活方式和遺傳有關(guān)。繼發(fā)性血脂異常是由原發(fā)疾病引起的脂代謝異常，與獨(dú)立于原發(fā)疾病的伴發(fā)性血脂異常不同。肥胖癥、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、高尿酸血癥、腎病綜合征、睡眠呼吸障礙、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒感染和精神心理疾病等均可引起繼發(fā)性血脂異常。

1 超重和肥胖

超重與肥胖均為脂質(zhì)代謝異常的危險(xiǎn)因素，肥胖與超重者血脂異常的共同特點(diǎn)是TG、TC、LDL-C增高，HDL-C降低。需要注意的是，腹型肥胖比皮下型肥胖者更易合并脂代謝異常。AHA/ACC/TOS成人超重與肥胖管理指南強(qiáng)調(diào)，減重可以有效改善血脂異常，體重每降低3 kg，TG至少降低15 mg/dl；減重5～8 kg，LDL-C平均降低5 mg/dl，HDL-C平均升高2～3 mg/dl。目前，臨床常在飲食、生活和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物來(lái)調(diào)節(jié)血脂異常代謝。

2 糖尿病

糖尿病與血脂異常之間存在著相互關(guān)系，血糖控制不佳者血脂異常尤為明顯，表現(xiàn)為TG水平升高，LDL-C水平正?；蜉p度升高，HDL-C水平降低。高甘油三酯血癥是糖尿病患者最常見(jiàn)的血脂異常癥狀。1型糖尿病TG增高的原因主要是胰島素絕對(duì)缺乏，使脂蛋白脂肪酶活性降低，減弱了對(duì)TG的清除。2型糖尿病胰島素抵抗使脂肪組織脂解作用增強(qiáng)，循環(huán)中游離脂肪酸的含量增加，刺激肝臟富含TG脂蛋白的產(chǎn)生。與1型糖尿病相比，2型糖尿病患者更易發(fā)生脂代謝紊亂。1 008名孟加拉國(guó)糖尿病患者血脂異常的男女患病率分別為73%和71%，高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C在男女患者中的發(fā)生率分別為35.69%和35.29%、44.31%和40.85%、50.15%和49.49%、72.92%和70.57%[1]。多項(xiàng)研究證實(shí)，血脂異常與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)。如糖尿病患者長(zhǎng)期的高甘油三酯血癥會(huì)破壞血視網(wǎng)膜屏障的完整性，使中性粒細(xì)胞的穿透率和與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性增高，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)物增多，加速糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。糖尿病繼發(fā)血脂代謝紊亂極為常見(jiàn)，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、血脂，在控制血糖的同時(shí)使用調(diào)脂藥物以降低心血管疾病的發(fā)生率。

3 甲狀腺功能減退癥

甲狀腺激素在脂代謝中主要影響脂肪合成、動(dòng)員以及分解。甲狀腺激素可以減少致粥樣硬化的脂蛋白顆粒，其機(jī)制為：①增強(qiáng)LDL受體基因啟動(dòng)子的活性，使LDL受體表達(dá)增加，導(dǎo)致血清LDL水平下降；②增加膽汁酸合成限速酶的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化；③上調(diào)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和脂蛋白脂肪酶的活性，使膽固醇從HDL-C向LDL-C和極低密度脂蛋白（VLDL-C）轉(zhuǎn)移。甲狀腺功能減退（甲減）時(shí)，肝臟LDL受體數(shù)量和活性下降，造成血清LDL-C的清除延遲和體內(nèi)LDL依賴受體的降解途徑受損，使患者肝臟中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化減慢，最終導(dǎo)致血中LDL-C水平升高。因此，甲減患者的血脂異常多表現(xiàn)為單純高膽固醇血癥，且原發(fā)性甲減較繼發(fā)性甲減更明顯。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)推薦所有高膽固醇血癥患者做甲狀腺功能篩查，以期早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)甲減。一項(xiàng)國(guó)外研究在校正年齡和性別混雜因素后，將94例新發(fā)甲狀腺功能異?；颊叻譃閬喤R床甲減組、甲減組、亞臨床甲亢組、甲亢組和甲狀腺素治療組，分別與正常對(duì)照組的血脂水平進(jìn)行比較。甲減組TC、TG、LDL-C及VLDL升高率分別為12.8%、30.8%、22.3%和34.6%，HDL下降率為14.4%；甲亢組TC、TG、LDL-C及VLDL降低率分別為14.2%、30%、22.4%和30.7%，HDL升高率為8.4%[2]。對(duì)于亞臨床甲減患者血脂水平的研究，結(jié)論并不一致，但可以確定的是，高水平TSH（>10 mIU/L）的亞臨床甲減患者發(fā)生血脂異常的概率更大。有研究證實(shí)，對(duì)甲減和亞臨床甲減患者補(bǔ)充甲狀腺素可以有效改善血脂異常。

4 庫(kù)欣綜合征

庫(kù)欣綜合征也被稱為皮質(zhì)醇增多癥，腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)多的糖皮質(zhì)激素，患者血脂異常多表現(xiàn)為混合型高脂血癥。糖皮質(zhì)激素減少肝細(xì)胞LDL受體的表達(dá)，使血清LDL-C升高。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素通過(guò)增強(qiáng)乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性刺激肝臟脂肪酸的生成，增加脂肪組織甘油三酯脂肪酶與激素敏感性脂肪酶的表達(dá)，促進(jìn)TG分解為游離脂肪酸，導(dǎo)致血中TG和VLDL水平升高。糖皮質(zhì)激素可以動(dòng)員脂肪，促進(jìn)TG分解，同時(shí)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)脂肪合成，脂肪動(dòng)員及合成均增加，但是促合成作用更強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體脂肪總量增加。庫(kù)欣綜合征血脂異常發(fā)生率沒(méi)有較為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，治療此類繼發(fā)性血脂異常，除糾正糖皮質(zhì)激素增多外，需要類固醇合成抑制劑和他汀類等藥物來(lái)調(diào)整血脂[3]。通過(guò)手術(shù)治療原發(fā)病的患者在未愈或復(fù)發(fā)的情況下異常的血脂無(wú)法得以糾正，因此有必要使用調(diào)脂藥物治療。

5 高尿酸血癥

甘油三酯增高為主的高脂血癥最常見(jiàn)于高尿酸血癥患者，其可能的機(jī)制為：①進(jìn)食富含TG的食物；②血尿酸水平升高促進(jìn)LDL-C氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致血脂升高；③體內(nèi)高水平的尿酸通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶的活性而影響三酰甘油分解，造成脂代謝紊亂。有研究將95例高尿酸血癥患者分為急性期組（58例）與間歇期組（37例），同時(shí)選取50例健康體檢者作為對(duì)照組，比較各組間血脂水平的差異，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者血脂水平明顯高于健康人群，并隨癥狀加重而升高[4]。一項(xiàng)高尿酸血癥相關(guān)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者最常見(jiàn)的伴發(fā)病是血脂異常（51.45%），超過(guò)了高血壓（46.52%）、脂肪肝（42.19%）、腎結(jié)石（35.90%）和糖尿?。?6.58%）等其他伴發(fā)病。發(fā)病年齡越輕、病程越長(zhǎng)、已出現(xiàn)痛風(fēng)石的患者更容易發(fā)生血脂異常[5]。反之，血脂異常會(huì)加重血尿酸的清除障礙，聯(lián)合降脂藥物治療可以在控制血脂的同時(shí)也有益于原發(fā)病的治療。

6 腎病綜合征

腎病綜合征患者蛋白質(zhì)從尿液中大量丟失，刺激肝臟脂蛋白合成增加。脂蛋白脂肪酶活性促進(jìn)因子隨尿液漏出，使脂蛋白脂肪酶活性下降，導(dǎo)致富含TG的脂蛋白如VLDL的代謝受阻。肝脂肪酶活性下降引起中間密度脂蛋白的清除減少和高甘油三酯血癥。有報(bào)道稱，成人腎病綜合征患者中52%合并高脂血癥，其中血漿TC水平升高的比例為20%，LDL-C水平升高的比例為55%，VLDL-C升高占30%[6]。腎病綜合征患者脂蛋白A明顯升高，可達(dá)正常人的3～5倍。LDL分離術(shù)對(duì)難治性腎病綜合征相關(guān)的繼發(fā)血脂異常是一個(gè)快速且有效的治療手段。原發(fā)病的治療會(huì)在一定程度上改善血脂水平。繼發(fā)于腎病綜合征的高脂血癥會(huì)加重高凝傾向，因此對(duì)這類患者而言，降脂治療非常重要，可以有效防治高凝導(dǎo)致的栓塞并發(fā)癥。

7 慢性腎炎及慢性腎衰竭

慢性腎炎的炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。炎癥因子刺激HMG-CoA還原酶基因表達(dá)，并抑制膽汁酸合成的關(guān)鍵酶7-α羥化酶，增加膽固醇合成的同時(shí)減少了肝臟膽固醇分解代謝。此外，炎性因子也會(huì)降低HDL的水平。慢性腎衰竭患者常伴有高三酰甘油血癥，HDL降低，LDL與TC變化不明顯，但氧化低密度脂蛋白水平升高。慢性腎衰竭時(shí)腎臟的排泄功能異常，胰島素降解障礙促進(jìn)了脂肪動(dòng)員；同時(shí)交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等激素分泌增多，進(jìn)而使激素敏感性三酰甘油脂肪酶的活性增強(qiáng)，同樣增強(qiáng)了脂肪細(xì)胞的脂肪動(dòng)員。治療慢性腎炎的同時(shí)使用他汀類降脂藥物可以有效地降低脂代謝異常程度。相較于常規(guī)血液透析，腎衰竭患者經(jīng)高通量血液透析后會(huì)濾出大分子血脂成分，TC、TG水平均得到改善。

8 睡眠呼吸障礙

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見(jiàn)的睡眠障礙，是血脂異常的危險(xiǎn)因素。睡眠呼吸障礙常引起TG、TC和LDL水平升高，HDL水平降低。其主要發(fā)病機(jī)制是慢性間歇性低氧血癥和睡眠片段化。低氧和高碳酸血癥通過(guò)激活甘油三酯和膽固醇生物合成途徑中的兩個(gè)關(guān)鍵酶：轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，使血清TC和TG增加，導(dǎo)致高脂血癥。此外，間歇性低氧血癥還可使氧合血紅蛋白飽和度降低導(dǎo)致全身炎癥，內(nèi)皮功能障礙，氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)活化，最終影響脂代謝、導(dǎo)致血脂異常。有研究比較了阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組（235例）與對(duì)照組（235例）的血脂水平，結(jié)果提示血脂異常發(fā)生率分別為78.297%和51.428%，睡眠呼吸障礙程度越嚴(yán)重，血脂異常發(fā)生率越高[7]。有研究從美國(guó)全國(guó)住院患者病例數(shù)據(jù)庫(kù)中抽取30 712 524名住院患者信息，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后得出1 490 150名睡眠呼吸障礙患者的血脂異常患病率為41.7%，對(duì)照組（29 222 374例）的血脂異常患病率僅為23.1%，兩組患病率有近1倍的差距[8-9]。經(jīng)手術(shù)或持續(xù)氣道正壓通氣治療后血脂異?？梢缘玫讲糠志徑?，聯(lián)合他汀類降脂藥物可進(jìn)一步改善血脂，進(jìn)而降低患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

9 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的血脂異常與炎癥反應(yīng)有關(guān)，自身抗體與肝素結(jié)合，抑制脂蛋白脂肪酶活性，減慢極低密度脂蛋白（VLDL）的清除。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血脂異常一種與疾病活動(dòng)相關(guān)，表現(xiàn)為VLDL、TG升高和HDL-C、載脂蛋白A降低，另一種與激素的使用相關(guān)，表現(xiàn)為TC、TG、LDL-C及VLDL升高。系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)血脂異常發(fā)生率約為30%～60%[10]。當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)狼瘡性腎炎后，血脂改變與蛋白尿水平密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，氯喹類藥物有一定調(diào)節(jié)血脂的效果，而治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的糖皮質(zhì)激素會(huì)加重血脂異常，所以臨床常用最小劑量的糖皮質(zhì)激素維持治療，聯(lián)合應(yīng)用氯喹類并對(duì)飲食加以控制，若仍存在高脂血癥再給予降脂藥物[11]。

10 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染

感染HIV后，由于富含TG的LDL顆粒增加以及TG清除率的降低，導(dǎo)致高TG血癥。活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可有效提高艾滋病患者的生存率、降低發(fā)病率，并能改善患者一般營(yíng)養(yǎng)狀況。但是相當(dāng)一部分患者在應(yīng)用活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法后出現(xiàn)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和血脂紊亂。其具體表現(xiàn)是內(nèi)臟脂肪堆積和外周脂肪萎縮，血脂紊亂則主要表現(xiàn)為中重度高TG血癥，LDL-C升高，HDL-C輕度下降。約有20%的艾滋病患者伴發(fā)血脂異常，是由病毒本身和抗病毒治療兩者引起的，在臨床護(hù)理中，TG<2.26 mmol/L時(shí)單純進(jìn)行飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)，當(dāng)TG達(dá)到此數(shù)值時(shí)則需使用藥物調(diào)節(jié)血脂水平。

11 精神心理疾病

隨著社會(huì)發(fā)展，精神心理疾病患病率逐年上升。有關(guān)精神心理因素對(duì)機(jī)體生理影響的研究也越來(lái)越多。以抑郁癥為例，研究表明，抑郁癥是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)制之一是抑郁癥患者的血清TC及LDL-C較正常人高。此外，機(jī)體在內(nèi)外部不良刺激下產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)影響脂代謝，如職業(yè)應(yīng)激程度越大，血脂升高的發(fā)生率更高。而長(zhǎng)期處于應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下的危重癥患者血脂水平會(huì)有所下降，可能機(jī)制是血脂氧化供能、消耗與利用增加及合成減少。治療上在控制精神心理狀態(tài)后若仍有血脂異常應(yīng)加用調(diào)脂藥物改善血脂狀況。

12 其他

除上述全身系統(tǒng)性疾病外，大量研究數(shù)據(jù)也證實(shí)，肝臟疾?。ú《拘愿窝?、肝硬化等）、除腎病綜合征外的腎臟相關(guān)疾?。ㄌ悄虿∧I病、IgA腎病等）、結(jié)締組織疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等）、皮膚?。ū馄教μ\、銀屑病等）也會(huì)繼發(fā)血脂異常。生長(zhǎng)激素缺乏、睪酮含量異常、女性雌激素減少等人體激素水平異常也會(huì)引起脂代謝紊亂。此外，一些藥物如利尿劑、β-受體阻滯劑、類固醇激素、精神疾病藥物、抗HIV藥物（如蛋白酶抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）、口服避孕藥等都與血脂異常的發(fā)生有關(guān)。

13 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，繼發(fā)性高脂血癥與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)，往往有明確的病因。繼發(fā)性與伴發(fā)性血脂異常都有脂代謝異常和疾病本身的表現(xiàn)，要通過(guò)明確病因正確識(shí)別繼發(fā)性血脂異常。相較于原發(fā)性血脂異常，繼發(fā)性血脂異常的發(fā)病率較低，但有逐年遞增的趨勢(shì)，繼發(fā)性血脂異常的病因應(yīng)受到重視。目前報(bào)道的能引起繼發(fā)性血脂異常的疾病種類逐漸增多，但引起血脂異常的相關(guān)機(jī)制尚未明確，還需進(jìn)一步研究，以便從病因方面對(duì)繼發(fā)性血脂異常進(jìn)行有效的防治。

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