經(jīng)顱磁刺激用于腦卒中后患者運動功能障礙康復(fù)治療的研究進展

俞風(fēng)云 朱玉連 姜從玉

摘 要 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的臨床應(yīng)用為腦卒中后患者的功能康復(fù)提供了一種新型、高效的治療方法，其改善腦卒中后患者的運動、語言、吞咽和認知等功能障礙的療效顯著。本文概要介紹經(jīng)顱磁刺激用于腦卒中后患者運動功能障礙康復(fù)治療的研究進展。

關(guān)鍵詞 經(jīng)顱磁刺激 腦卒中 康復(fù)治療

中圖分類號：R493； R743.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）05-0001-05

Application of transcranial magnetic stimulation in the rehabilitation of motor dysfunction after stroke*

YU Fengyun1， 2**， ZHU Yulian1， 2***， JIANG Congyu2

（1. School of Kinesiology， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China； 2. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The clinical application of transcranial magnetic stimulation （TMS） can provide a new and efficient treatment method for functional rehabilitation after stroke， and it has a significant effect on the improvement of functional disorders such as motor， language， swallowing and cognition after stroke. The research progress of TMS in the rehabilitation of patients with motor dysfunction after stroke is outlined in this article.

KEY WORDS transcranial magnetic stimulation； stroke； rehabilitation

腦卒中是全球人口主要死因之一。統(tǒng)計顯示，2016年全球新發(fā)腦卒中患者數(shù)為1 370萬人，存在腦卒中后遺癥的患者數(shù)為11 640萬人，死于腦卒中的患者數(shù)為550萬人[1]。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，各國腦卒中所致死亡率逐年下降，但依舊有高達80%的患者會在腦卒中后殘留不同程度的運動功能障礙[2]，嚴重者喪失勞動能力，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

經(jīng)顱磁刺激是近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一，其已用于腦卒中后功能障礙患者的康復(fù)治療并取得了一定的進展。研究證實，經(jīng)顱磁刺激不僅可通過測量腦卒中后患者是否存在運動誘發(fā)電位以判斷其皮質(zhì)脊髓束的完整性來預(yù)測患者的預(yù)后，而且還能有效促進腦卒中后遺癥患者的功能恢復(fù)，特別是腦卒中后上肢運動功能障礙患者的功能恢復(fù)[3-4]。不過，對比性的探討經(jīng)顱磁刺激用于腦卒中后不同時期患者的療效的研究較少，經(jīng)顱磁刺激用于腦卒中后患者功能恢復(fù)的最佳治療窗尚不清楚。本文主要介紹經(jīng)顱磁刺激用于腦卒中后不同時期患者運動功能障礙改善的研究結(jié)果。

1 經(jīng)顱磁刺激的工作原理

經(jīng)顱磁刺激是利用電磁感應(yīng)原理使電流經(jīng)過磁頭產(chǎn)生高強度的瞬時磁場，后者作用于大腦皮層，在大腦內(nèi)部形成感應(yīng)電流，從而影響神經(jīng)細胞膜的電位。當(dāng)磁刺激強度超過大腦的興奮閾值時甚至能誘發(fā)動作電位，通過表面肌電圖可觀察到由此產(chǎn)生的肌肉收縮[5]。目前，關(guān)于經(jīng)顱磁刺激激活神經(jīng)回路的機制仍不完全清楚，有可能是皮層神經(jīng)元直接興奮或跨突觸興奮的結(jié)果[6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）是重復(fù)進行的、有規(guī)律的經(jīng)顱磁刺激，其可1次連續(xù)釋放≥2個脈沖，較單一脈沖產(chǎn)生更大的效應(yīng)?，F(xiàn)普遍認為，rTMS的調(diào)節(jié)效應(yīng)取決于所用頻率：低頻（≤1 Hz）刺激能抑制神經(jīng)元放電，高頻（≥5 Hz）刺激能使神經(jīng)元去極化，低、高頻刺激可分別產(chǎn)生抑制和增強皮質(zhì)興奮性的作用[7]。

2 經(jīng)顱磁刺激治療的作用機制

腦部缺血后大腦具有激活、調(diào)配鄰近腦區(qū)功能補償受損腦區(qū)缺失功能的能力，這主要通過調(diào)節(jié)大腦代謝、皮質(zhì)映射變化和病灶周圍非受損腦區(qū)組織來實現(xiàn)[8-9]。腦卒中后上肢運動功能障礙患者的功能恢復(fù)很大程度上與大腦內(nèi)部組織的重組有關(guān)。動物研究表明，rTMS具有保護神經(jīng)、供給神經(jīng)營養(yǎng)、促進神經(jīng)修復(fù)和再生[10-11]以及縮小梗死面積等作用，能有效改善腦卒中后患者的運動功能障礙[12]。

目前，關(guān)于rTMS改善腦卒中后患者運動功能障礙的作用機制尚不明確。不過，由于腦卒中后不同時期時患者大腦的環(huán)境、狀態(tài)、興奮性等變化不一致，所以rTMS在用于腦卒中后不同時期患者時的作用機制也不完全相同。Lefaucheur[13]認為，在腦卒中后慢性期應(yīng)用rTMS刺激受損的大腦皮層是為了募集或激活代償通路，并增強大腦適應(yīng)性的可塑性；在腦卒中后急性期應(yīng)用rTMS刺激周圍神經(jīng)區(qū)的神經(jīng)元則可減少神經(jīng)元的死亡，提高神經(jīng)元的存活率，促進其功能恢復(fù)。

2.1 腦卒中后急性期時應(yīng)用rTMS

腦卒中后急性期患者大腦皮質(zhì)的興奮性下降、功能紊亂、血管水腫和半球間失衡等是導(dǎo)致其運動功能障礙加重的重要因素。臨床醫(yī)生和研究者均認為，對腦卒中后急性期患者，提高康復(fù)治療結(jié)局的關(guān)鍵在于盡早逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象并恢復(fù)剩余運動網(wǎng)絡(luò)中的皮質(zhì)興奮性，促進患者自主運動時的募集活動，盡可能改善功能障礙[14]。腦卒中后急性期患者的大腦也存在部分自發(fā)性的恢復(fù)過程，如減少腦水腫程度、血管新生和軸突發(fā)芽等。腦卒中后急性期康復(fù)治療在保護神經(jīng)元并減少其功能缺損、降低腦卒中后并發(fā)癥發(fā)生率、提高患者運動功能和日常生活活動能力等方面均具有非常重要的作用。其中，此時應(yīng)用rTMS治療更是不可或缺的，十分有利于促進患者的神經(jīng)可塑性及其恢復(fù)[15]。

突觸可塑性是指大腦在損傷或周圍環(huán)境改變時可調(diào)節(jié)突觸連接強度的能力，是大腦學(xué)習(xí)和記憶的生物學(xué)基礎(chǔ)，是大腦健康運行的基本機制[16]。rTMS可誘導(dǎo)突觸可塑性[17]，尤其是用于腦卒中后急性期患者時促進突觸可塑性的作用明顯[18]。應(yīng)用高頻rTMS刺激大腦皮層能促進突觸后膜上α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體的表達，從而導(dǎo)致突觸的整體強化，產(chǎn)生類似于長時程增強的效果[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，連續(xù)14 d應(yīng)用高頻rTMS刺激大鼠腦皮層能增加其齒狀回神經(jīng)的數(shù)量[19]。rTMS可通過提高運動皮層的興奮性來促進運動學(xué)習(xí)和誘發(fā)運動恢復(fù)，提高皮層神經(jīng)的可塑性[20]。因此，對腦卒中后急性期患者，rTMS的主要作用是減少神經(jīng)元死亡，刺激周圍存活神經(jīng)元來提高神經(jīng)元的存活率，進而促進患者功能恢復(fù)。

2.2 腦卒中后慢性期時應(yīng)用rTMS

McDonnell等[21]對112項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中后慢性期和急性期患者的皮質(zhì)興奮性差異很大。在腦卒中后急性期和慢性期，患者患側(cè)半球靜息運動閾值（rest motor threshold，RMT）的變化都在相同方向上，即患側(cè)半球RMT均高于健側(cè)半球RMT。但在其他指標上，腦卒中后急性期和慢性期之間均存在差異，如急性期患者患側(cè)皮質(zhì)靜息期的持續(xù)時間較健側(cè)長，而慢性期患者患側(cè)皮質(zhì)靜息期的持續(xù)時間較健側(cè)短。McDonnell等[21]的薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，在腦卒中后急性期和慢性期，患者患側(cè)大腦半球的初級運動皮質(zhì)興奮性均低于健側(cè)半球和健康對照者。急性期患者患側(cè)半球的短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制明顯低于健側(cè)半球和健康對照者，而慢性期患者則無這種明顯差異。在腦卒中后急性期或慢性期，患者健側(cè)大腦半球的皮質(zhì)興奮性與健康對照者間基本上沒有差異。以上發(fā)現(xiàn)與其他研究得出的結(jié)論一致，即腦卒中后慢性期時患者患側(cè)的皮質(zhì)興奮性較低，此時患側(cè)病灶區(qū)環(huán)境較為穩(wěn)定，患側(cè)半球大腦神經(jīng)的可塑性降低[22-23]。因此，對腦卒中后慢性期患者，rTMS的主要作用是提高患者患側(cè)的皮質(zhì)興奮性，募集或激活代償通路，同時增強其大腦適應(yīng)性的可塑性[24]。

3 rTMS用于腦卒中后不同時期患者的研究結(jié)果

關(guān)于腦卒中后不同時期的時間界定尚未達成共識，但研究者通常采用如下劃分方法[25]：腦卒中后<24 h為超急性期，1 ～ 7 d為急性期，8 d ～ 1個月為亞急性期，1個月以上～ 6個月為慢性期。臨床上一般將腦卒中后超急性期、急性期和亞急性期3個時期（即腦卒中后1個月內(nèi)）統(tǒng)稱為腦卒中后急性期[26]。目前，rTMS已廣泛用于腦卒中后慢性期患者的功能恢復(fù)，但用于腦卒中后急性期患者還不普遍，主要原因是此時應(yīng)用的安全性和療效尚未完全明確。

3.1 用于腦卒中后急性期患者以促進其功能恢復(fù)

許多康復(fù)治療指南均推薦，由于在腦卒中后早期調(diào)節(jié)腦內(nèi)環(huán)境有利于促進神經(jīng)可塑性及其恢復(fù)，故應(yīng)盡早對腦卒中后患者進行康復(fù)治療。研究顯示，與在腦卒中后慢性期開始康復(fù)治療相比，在腦卒中后急性期即開始康復(fù)治療能提高患者的獨立能力并獲得更優(yōu)的康復(fù)治療效果[14]。

近年來，越來越多的研究開始探索rTMS用于腦卒中后急性期患者的臨床療效。Khedr等[27]評價了2種不同頻率（3和10 Hz）的rTMS對腦卒中后急性期患者運動皮質(zhì)興奮性和運動功能恢復(fù)的影響。研究共納入48例急性缺血性腦卒中后5 ～ 15 d[平均（6.50±3.63）d]的患者，他們被隨機分為3 Hz rTMS組、10 Hz rTMS組和假刺激組。rTMS的刺激強度分別為130%和100% RMT，刺激部位均為患者患側(cè)半球初級運動皮質(zhì)區(qū)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者對rTMS的耐受性良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)；3組患者的運動功能均隨時間延長而有不同程度的恢復(fù)，但2組rTMS組患者的運動功能恢復(fù)程度明顯優(yōu)于假刺激組；rTMS組患者患側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性提高，而健側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性無明顯變化。Chang等[28]對腦卒中（包括腦梗死和腦出血）后6 ～ 28 d[平均（16.3±6.9）d]的患者進行高頻（10 Hz）rTMS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可改善患者的上肢運動功能，且患者上肢運動功能恢復(fù)的程度與其皮質(zhì)脊髓束功能的完整性和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因型呈正相關(guān)性。Guan等[29]對腦梗死后（4.6±3.7）d的患者進行高頻（5 Hz）rTMS并隨訪1年，結(jié)果顯示可促進患者運動功能的恢復(fù)，且患者上肢運動功能改善的效果持續(xù)1年，與Khedr等[27]的研究結(jié)果一致。

除高頻rTMS外，對腦卒中后急性期患者應(yīng)用低頻rTMS刺激健側(cè)也較常見。Matsuura等[30]對腦卒中后平均為9.6 d的患者進行1 Hz rTMS，刺激患者健側(cè)的運動皮質(zhì)區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可改善患者受影響的上肢的運動功能和手的靈活性。Zheng等[31]對112例腦卒中后平均為19 d的患者進行1 Hz rTMS聯(lián)合虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練，結(jié)果顯示可改善患者的上肢運動功能，其中rTMS有利于患者上肢運動功能和手功能的恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。

3.2 用于腦卒中后慢性期患者以促進其上肢運動功能恢復(fù)

rTMS已在臨床上廣泛用于腦卒中后慢性期患者，成為腦卒中后慢性期患者康復(fù)治療的一種相對成熟的有效治療手段。對腦卒中后慢性期患者，越早進行rTMS的療效越好。Pellicciari等[32]對接受rTMS治療的腦卒中后患者的皮質(zhì)重組過程進行了動態(tài)追蹤，證實腦卒中后患者的大腦皮層活動會隨時間延長而變化，其中在腦卒中后40 d后被rTMS誘發(fā)的皮層活動明顯增多。Brodie等[33]對腦卒中后6個月以上的患者進行5 Hz rTMS聯(lián)合患側(cè)上肢任務(wù)訓(xùn)練治療，并使用自定義的任務(wù)軟件對患者的運動表現(xiàn)進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純跟蹤任務(wù)訓(xùn)練組患者相比，聯(lián)合治療組患者患肢完成跟蹤任務(wù)時的響應(yīng)時間、最大速度和總?cè)蝿?wù)距離均獲得更大的提高，且2組患者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。高頻rTMS用于腦卒中后慢性期患者有效、安全。

Fregni等[34]應(yīng)用低頻rTMS刺激腦卒中后1年以上患者的健側(cè)半球，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可改善患者的手運動功能。Brodie等[33]和Harvey等[35]的研究也得到了相似的結(jié)果。Tosun等[36]對腦卒中后（50±40）d的患者進行rTMS聯(lián)合肌肉電刺激治療，結(jié)果顯示雖然患者的肌張力沒有獲得明顯改善，但其上肢Fugel-Meyer評定量表評分、運動功能指數(shù)評分和獨立能力均有明顯提高。

臨床上還在研究rTMS聯(lián)合其他治療手段治療，以提高腦卒中后慢性期患者上肢運動功能的改善程度。例如，Kakuda等[37]利用6年的臨床數(shù)據(jù)分析了低頻rTMS聯(lián)合作業(yè)治療改善腦卒中后慢性期患者上肢運動功能的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可有效改善患者的上肢運動功能，但因研究無對照組，改善程度的提高幅度不明。Kakuda等[38]還對5例腦卒中后1年以上的患者進行了強化rTMS聯(lián)合作業(yè)治療，在6 d內(nèi)對患者進行10次低頻rTMS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的Fugel-Meyer評定量表評分均有提高，完成Wolf運動功能測試的總執(zhí)行時間均減少，手的握力和捏力也均獲改善。Emara等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，rTMS改善腦卒中后慢性期患者運動功能的效果可持續(xù)12周。

4 結(jié)語

現(xiàn)有的研究表明，rTMS用于腦卒中后急性期和慢性期患者均相對安全，是促進這些患者運動功能恢復(fù)的有效治療手段。不過，關(guān)于rTMS用于腦卒中后患者上肢運動功能恢復(fù)的最佳治療窗目前仍未確定，還需進行更多的影像學(xué)、生理學(xué)和臨床研究。在腦卒中后急性期，腦內(nèi)分子、網(wǎng)絡(luò)水平的變化特別活躍，腦的自我修復(fù)進程較快，此時應(yīng)用rTMS有利于患者的腦功能調(diào)節(jié)和運動功能恢復(fù)；在腦卒中后慢性期，應(yīng)用rTMS則可激活或募集代償通路，促進患者部分受損功能的恢復(fù)。由于腦卒中后患者的功能恢復(fù)進程存在特異性，且受多種因素如受損部位及其程度、rTMS參數(shù)等的影響，rTMS促進患者上肢運動功能恢復(fù)的效果也存在個體差異性。盡管rTMS用于腦卒中后患者康復(fù)治療還存在一些亟待解決的問題，但其安全性和促進患者上肢運動功能恢復(fù)的療效均已得到一定程度的證實。為使rTMS在腦卒中后患者功能障礙恢復(fù)中發(fā)揮更好的作用，今后應(yīng)進一步研究以找出其最佳治療窗和治療參數(shù)。

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