貝伐單抗不同給藥方式治療惡性胸腔積液有效性和安全性的Meta分析

戴冰 占美 徐珽

摘 要 目的：系統(tǒng)評價貝伐單抗不同給藥方式治療惡性胸腔積液的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、維普電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)出版總庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集不同給藥方式下貝伐單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療藥物（試驗(yàn)組）對比化療藥物（對照組）治療惡性胸腔積液的臨床研究。篩選文獻(xiàn)并提取資料，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)質(zhì)量，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價回顧性研究文獻(xiàn)質(zhì)量。采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，采用Stata 13.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，采用R 3.6.1軟件進(jìn)行干預(yù)措施排序。結(jié)果：共納入29項(xiàng)研究，其中21項(xiàng)為RCT、8項(xiàng)為回顧性研究，共計(jì)2 254例患者。涉及貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）、貝伐單抗（胸腔灌注）、化療藥物（胸腔灌注）、化療藥物（靜脈滴注）等5種干預(yù)措施。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）與貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.81，95%CI（0.13，4.60），P>0.05]、化療藥物（胸腔灌注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.47，95%CI（0.07，3.10），P>0.05]、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.56，95%CI（0.27，1.20），P>0.05]的總有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）[OR=3.10，95%CI（2.10，4.50），P<0.05]、貝伐單抗（胸腔灌注）[OR=1.90，95%CI（0.99，3.90），P<0.05]的總有效率均顯著高于化療藥物（胸腔灌注）。網(wǎng)狀Meta排序?yàn)樨惙慰?化療藥物（靜脈滴注）>貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）>貝伐單抗（胸腔灌注）>化療藥物（靜脈滴注）>化療藥物（胸腔灌注）。試驗(yàn)組患者血壓升高發(fā)生率[RR=2.64，95%CI（1.56，4.43），P=0.000 3]、蛋白尿發(fā)生率[RR=3.24，95%CI（1.79，5.86），P=0.000 1]均顯著高于對照組;兩組患者粒細(xì)胞減少發(fā)生率[RR=0.94，95%CI（0.81，1.09），P=0.41]、惡心嘔吐發(fā)生率[RR=0.87，95%CI（0.73，1.03），P=0.10]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單獨(dú)化療相比，貝伐單抗聯(lián)合化療不能延長患者總生存期，但可改善無進(jìn)展生存期。結(jié)論：雖然貝伐單抗聯(lián)合化療可顯著提高惡性胸腔積液患者的療效，但胸腔灌注給藥方式可增加蛋白尿、血壓升高的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 貝伐單抗;不同給藥方式;惡性胸腔積液;Meta分析;有效性;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of different administration routes of bevacizumab in the treatment of malignant pleural effusion （MPE）， and to provide evidence-based reference for rational use of drugs in clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， VIP， CNKI， Wanfang database and CBM， clinical studies were collected， about bevacizumab combined with or without chemotherapeutic drugs （trial group） versus chemotherapeutic drugs （control group） in the treatment of MPE under different administration routes. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs was evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane Systematic Evaluator Manual 5.3. Newcastle-Ottawa scale was used to evaluate the quality of the retrospective study. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， network Meta-analysis was performed by using Stata 13.0 software and intervention measures were ranked by using R 3.6.1 software. RESULTS： A total of 29 studies were included， involving 21 RCTs and 8 retrospective studies，including 2 254 patients. The studies involved 5 intervention measures， such as bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）， bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt）， bevacizumab （thoracic perfusion）， chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）， chemotherapeutic drugs （ivgtt）. Network Meta-analysis showed there was no statistical significance in bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） and bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.81， 95%CI（0.13，4.60）， P>0.05]， chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） and chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.47， 95%CI（0.07，3.10）， P>0.05]， bevacizumab+chemotherapeutic drugs（ivgtt） and chemotherapeutic drugs （ivgtt） [OR=0.56， 95%CI（0.27，1.20）， P>0.05]. Total response rate of bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion） [OR=3.10， 95%CI（2.10，4.50）， P<0.05]， bevacizumab （thoracic perfusion） [OR=1.90， 95%CI（0.99，3.90）， P<0.05] were significantly higher than chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）. Network Meta-analysis ranking showed that bevacizumab+chemotherapeutic drugs （ivgtt）> bevacizumab+chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）> bevacizumab （thoracic perfusion）>chemotherapeutic drugs （ivgtt）>chemotherapeutic drugs （thoracic perfusion）. The incidence of elevated blood pressure [RR=2.64， 95%CI （1.56， 4.43）， P=0.000 3] and proteinuria [RR=3.24， 95%CI（1.79，5.86）， P=0.000 1] in trial group were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of granulo- cytopenia [RR=0.94， 95%CI（0.81，1.09）， P=0.41] or nausea and vomiting [RR=0.87， 95%CI（0.73，1.03）， P=0.10] between 2 groups. Compared with chemotherapy alone， bevacizumab combined chemotherapy could not prolong the total survival time of patients， but can improve the progression-free survival time. CONCLUSIONS： Bevacizumab combined with chemotherapy can improve the efficacy of MPE patients， but thoracic perfusion can increase the risk of proteinuria and elevated blood pressure.

2.3.1 總有效率 29項(xiàng)研究[12-40]報(bào)道了總有效率，本次網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)絡(luò)中共有5種干預(yù)措施，分別為貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）、貝伐單抗（胸腔灌注）、化療藥物（胸腔灌注）、化療藥物（靜脈滴注），證據(jù)關(guān)系見圖4（直線越粗表示納入研究的數(shù)量越多，球形越大表示該干預(yù)措施下的干預(yù)人數(shù)越多）。

網(wǎng)狀Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，雙臂研究間總體I 2為5%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，詳見圖5。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）與貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.81，95%CI（0.13，4.60），P>0.05]、化療藥物（胸腔灌注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.47，95%CI（0.07，3.10），P>0.05]、貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）與化療藥物（靜脈滴注）[OR=0.56，95%CI（0.27，1.20），P>0.05]的總有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）[OR=3.10，95%CI（2.10，4.50），P<0.05]、貝伐單抗（胸腔灌注）[OR=1.90，95%CI（0.99，3.90），P<0.05]的總有效率均顯著高于化療藥物（胸腔灌注）。

一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組直接證據(jù)與間接證據(jù)比較的P值均大于0.05，表示直接比較與間接比較結(jié)果的一致性較好，詳見圖6。

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，在提高總有效率方面（以曲線下面積百分比進(jìn)行排序），貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）>貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）>貝伐單抗（胸腔灌注）>化療藥物（靜脈滴注）>化療藥物（胸腔灌注）。

2.3.2 總生存期和無進(jìn)展生存期 曲博等[18]研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，患者的總生存期組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2=2.09，P>0.05），該結(jié)果與Jiang L[19]等研究結(jié)果 （χ 2=0.895，P>0.05）一致，但貝伐單抗聯(lián)合化療組患者的無進(jìn)展生存期顯著低于單獨(dú)化療組（χ 2=4.036，P<0.05）[19]。趙健竹等[35] 研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑與單獨(dú)化療患者的中位疾病進(jìn)展時間組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2=0.042，P=0.873）。由此可見，尚無法證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療可延長患者總生存期，但可改善其無進(jìn)展生存期。

2.3.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血壓升高、蛋白尿等。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者粒細(xì)胞減少發(fā)生率[RR=0.94，95%CI（0.81，1.09），P=0.41]、惡心嘔吐發(fā)生率[RR=0.87，95%CI（0.73，1.03），P=0.10]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;試驗(yàn)組患者血壓升高發(fā)生率[RR=2.64，95%CI（1.56，4.43），P=0.000 3]、蛋白尿發(fā)生率[RR=3.24，95%CI（1.79，5.86），P=0.000 1]均顯著高于對照組，詳見表4。

2.4 敏感性分析

以總有效率、不良反應(yīng)為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，納入研究的臨床相似性和方法學(xué)相似性均較好，分析結(jié)果可信，提示本研究結(jié)果穩(wěn)健、可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可知，各研究散點(diǎn)基本呈對稱分布，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

貝伐單抗是一種重組的人源單克隆抗體，可選擇性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，抑制新血管生成及胸腔積液形成[4，41]。有研究表明，胸腔灌注貝伐單抗能使藥物有效結(jié)合漿膜腔內(nèi)高水平的VEGF，進(jìn)而提高療效[20]。但貝伐單抗的藥品說明書推薦的給藥方式為靜脈滴注，胸腔灌注給藥為超說明書用藥，該種給藥方法與靜脈滴注給藥相比，在臨床使用過程中是否具有治療優(yōu)勢，本研究通過間接比較的方法進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）與貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）、貝伐單抗（胸腔灌注）的總有效率均顯著高于化療藥物（胸腔灌注）。網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，在提高總有效率方面，貝伐單抗+化療藥物（靜脈滴注）>貝伐單抗+化療藥物（胸腔灌注）>貝伐單抗（胸腔灌注）>化療藥物（靜脈滴注）>化療藥物（胸腔灌注）。在延長總生存期和無進(jìn)展生存期方面，與單獨(dú)化療相比，貝伐單抗聯(lián)合化療不能延長患者的總生存期，但可改善無進(jìn)展生存期。安全性方面，兩組患者粒細(xì)胞減少發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而試驗(yàn)組患者血壓升高發(fā)生率、蛋白尿發(fā)生率均顯著高于對照組。此外，納入研究顯示，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微，均不影響其后續(xù)治療（因樣本量不足，故未對胸腔灌注與靜脈滴注兩種給藥方式引起的不良反應(yīng)進(jìn)行對比分析）。由于本研究的網(wǎng)狀模型中尚無對兩種給藥方式進(jìn)行直接比較的證據(jù)，因此還需更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證胸腔灌注與靜脈滴注兩種給藥方式臨床療效的差異。此外，化療藥物的選擇也會對遠(yuǎn)期療效產(chǎn)生影響，如Song X等[42]研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌伴MPE患者的無進(jìn)展生存期顯著長于貝伐單抗聯(lián)合順鉑，但兩組患者總生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然貝伐單抗聯(lián)合化療可提高M(jìn)PE患者的療效，但胸腔灌注的給藥方式會增加蛋白尿、血壓升高的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此聯(lián)合用藥時應(yīng)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)（不良反應(yīng)發(fā)生率較高）人群;此外，目前尚未有研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可較單獨(dú)化療延長MPE患者的總生存期。本研究的局限性為：（1）納入研究對象均為中國人群，且未按用藥劑量和療程進(jìn)行亞組分析;（2）對總生存期及無進(jìn)展生存期的報(bào)道較少，無法更加全面的評價臨床結(jié)局。故此結(jié)論有待大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-09-20 修回日期：2020-02-14）

（編輯：陳 宏）