殼聚糖衍生物膠束的功能化修飾及其在不同給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進展

楊壇 奉建芳 張倩 張瑋

摘 要 目的：綜述殼聚糖（CS）衍生物膠束功能化修飾及其在不同給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進展，以期為其深入研究和應(yīng)用提供參考。方法：以“殼聚糖”“膠束”“給藥系統(tǒng)”“Chitosan”“Micelle”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1995年1月-2019年5月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻，對其各衍生物膠束的功能化修飾及其在不同給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻478篇，其中有效文獻37篇。CS作為一種性能優(yōu)良、可修飾性強、生物相容性高的天然高分子材料，可通過疏水骨架、長循環(huán)、P-糖蛋白抑制、靶向、刺激信號響應(yīng)等多種功能化修飾裝載疏水性藥物，制成CS衍生物膠束，在黏膜給藥、眼部給藥、口服給藥等多種給藥系統(tǒng)中均展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。目前，CS衍生物膠束在解決難溶性藥物溶解度、促進藥物滲透、增強靶向、提高生物利用度等方面已取得長足發(fā)展，但多停留在體外研究，且對詳細作用機制的研究較少。若要將其成功應(yīng)用于臨床，尚需對CS衍生物膠束的體內(nèi)穩(wěn)定性、藥物釋放度、藥物靶向效率等關(guān)鍵問題進行深入考察。

關(guān)鍵詞 殼聚糖;膠束;納米載藥系統(tǒng);給藥途徑

殼聚糖（Chitosan，CS）是自然界唯一大量存在的高分子堿性氨基多糖，其性質(zhì)穩(wěn)定，且生物相容性高[1]。CS作為一種親水聚合物，其主鏈上大量存在的—OH和—NH2可經(jīng)疏水性修飾成為兩親性物質(zhì)，從而形成聚合物膠束。CS衍生物膠束的臨界膠束濃度（CMC）低，能耐受溶劑稀釋，且由于聚合物鏈的“糾纏”，保持了膠束的穩(wěn)定性，因此其在新型載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用具有獨特優(yōu)勢[2]。同時，修飾基團的多樣性賦予了膠束靶向、長循環(huán)、刺激關(guān)鍵信號響應(yīng)等多種特性。目前，CS衍生物膠束在給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用具有如下作用：穩(wěn)定或保護藥物;促進藥物吸收，改善生物利用度;載體靶向;延緩或控制藥物釋放等[3]。通過CS衍生物膠束可實現(xiàn)對藥物體內(nèi)過程的針對性改造，改善藥物的吸收、分布、代謝、排泄特征，是改善藥物傳輸性能、增強療效的重要方法和研究方向。為明確CS衍生物膠束的相關(guān)研究進展，筆者以 “殼聚糖”“膠束”“給藥系統(tǒng)”“Chitosan”“Micelle”“Drug delivery system”等為中英文關(guān)鍵詞，組合查詢1995年1月-2019年5月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢測到相關(guān)文獻478篇，其中有效文獻37篇?，F(xiàn)對CS衍生物膠束的功能化修飾及其在各種給藥途徑中的應(yīng)用進展進行綜述，以期為其深入研究和應(yīng)用提供參考。

1 CS衍生物膠束的功能化修飾

1.1 疏水骨架功能化修飾

在水溶液中，由CS衍生物膠束的疏水基團構(gòu)成的骨架可形成疏水性內(nèi)核，用于包載難溶性藥物，提高藥物的生物利用度，并同時保留CS原有生物學(xué)特性。常見的CS衍生物膠束中疏水性內(nèi)核有磷酯類、長鏈脂肪酸類等[4]。Thotakura N等[5]嘗試將棕櫚酸（PA）與CS共價連接，由于分子間氫鍵、靜電作用和范德華力等使得抗腫瘤藥物三苯氧胺（TAM）在膠束疏水性內(nèi)核形成過程中被包裹其中，結(jié)果，CS-PA載藥膠束的包封率和載藥量分別為93.2%和17.7%;體外釋放試驗結(jié)果顯示，TAM聚合物膠束釋放的藥量比TAM原料藥釋放的量約多25%，且持續(xù)釋放時間可達1 d;同時，由于膠束中的TAM無法與紅細胞直接接觸，從而可使該藥的血液毒性降低一半左右。由此可見，CS-PA的疏水性內(nèi)核可提高藥物的載藥量并使其達到緩釋效果，且有效降低了藥物的毒副作用。Liang N等[6]采用探針式超聲法合成生育酚琥珀酸改性CS（CS-TOS）膠束，利用膠束的疏水性內(nèi)核將紫杉醇（PTX）封裝其中，使疏水性藥物PTX的包封率和載藥量分別達到90.3%和3.8%;細胞研究結(jié)果顯示，與參比制劑PTX注射液相比，PTX載藥膠束展現(xiàn)出更強的攝取效應(yīng)，且隨著攝取時間的延長，該膠束的細胞攝取量逐漸增大，從而使得藥物對腫瘤細胞的抑制作用顯著增強;該研究還顯示，PTX載藥膠束對小鼠宮頸癌U14細胞的生長抑制率可達68.0%;同時，該研究還通過觀察給藥后荷瘤小鼠的狀態(tài)和體質(zhì)量變化，發(fā)現(xiàn)在一定的給藥劑量下，PTX載藥膠束的毒性明顯低于參比制劑。上述研究表明，疏水性側(cè)鏈形成的膠束內(nèi)核可提高CS衍生物膠束的包封率和載藥量，從而改善藥物療效、降低藥物的毒副作用。

1.2 長循環(huán)功能化修飾

聚乙二醇（PEG）是一種用途極為廣泛的電中性親水聚合物，可有效改善CS的溶解性、表面電性和生物相容性[7]。經(jīng)PEG修飾的CS可組成親水性嵌段，在膠束核周圍形成致密殼體，有效防止生物環(huán)境中蛋白質(zhì)的聚集和非特異性吸附，從而減少內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)（RES）對藥物的吸收，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間[8]。Liu GY等[9]以兩親性PEG化CS-硫辛酸（PEG-CS-LA）自組裝的聚合物膠束作為腫瘤治療藥物的載體，將難溶性藥物阿霉素（DOX）通過疏水作用包載入膠束核心（如圖1所示）。研究結(jié)果顯示，該載藥膠束在室溫下貯存近120 d或2 mol/L NaCl溶液中儲存1 d后仍能維持粒徑不變，提示該載藥系統(tǒng)具有較高的穩(wěn)定性，可防止藥物在血液循環(huán)中過早釋放;經(jīng)修飾的PEG-CS-LA有較強的蛋白質(zhì)抗性和抗巨噬細胞吞噬能力，可逃避RES的清除并延長藥物在血液中的循環(huán)時間;同時，該載藥膠束被腫瘤細胞內(nèi)化后，可有效地從內(nèi)/溶酶體中逃逸，進一步在細胞核周圍釋放DOX，對腫瘤細胞具有較強的細胞毒性，從而提高DOX的療效。Ullah F等[10]采用自由基共聚法合成星形的嵌段共聚物CS-PEG-甲基醚-甲基丙烯酸甲酯水凝膠（CpMEM），并以熒光素為疏水模型藥物進行研究。結(jié)果表明，經(jīng)過PEG的表面修飾后，CpMEM膠束在親-疏水平衡、氫鍵和溶劑化效應(yīng)等作用下可改變靶向性，并通過CS鏈上基團的靜電排斥作用延緩或控制藥物釋放[11]。由此可見，經(jīng)PEG修飾的CS衍生物膠束可避免RES的吞噬，有效延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間。

1.3 P糖蛋白（P-gp）抑制功能化修飾

P-gp是一種高度豐富于腸上皮細胞頂端（管腔側(cè)）膜上的轉(zhuǎn)運蛋白，其表達增多可使細胞產(chǎn)生多藥耐藥（MDR），從而導(dǎo)致腫瘤化療失敗[12-14]。因此，口服給藥時，同時服用P-gp抑制劑可抑制細胞MDR，提高藥物的口服生物利用度，促進藥物在胃腸道的吸收，增強療效。Mu YZ等[15]制備了一種具有P-gp抑制作用的新型藥物載體——槲皮素-CS（QT-CS）載藥膠束，用于包載DOX，該研究發(fā)現(xiàn)，QT-CS載藥膠束可將DOX的細胞攝取量提高到DOX 溶液的2.2倍;同時，還可顯著降低人結(jié)腸腺癌Caco-2單層細胞的跨上皮電阻值（下降約57%），可使DOX的表觀滲透系數(shù)提高到DOX溶液的10.2倍。由此可見，該載藥膠束能促進DOX的跨細胞膜轉(zhuǎn)運，使藥物繞過P-gp外排泵，從而提高DOX的膜滲透性，提高其口服生物利用度。Dou JF等[16]發(fā)現(xiàn)，與殼聚糖-硬脂酸（CSO-SA）載藥膠束相比，由甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（MPP）、CSO-SA和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）組成的混合膠束可將多西他賽（DTX）的口服生物利用度提高2.5倍。該研究結(jié)果表明，口服生物利用度的提高可能與混合膠束中的TPGS抑制了P-gp介導(dǎo)的MDR有關(guān)。由此可見，采用具有P-gp抑制作用的基團修飾的CS衍生物膠束遞送抗腫瘤藥物可在一定程度上降低P-gp對藥物的外排作用，提高機體對藥物的吸收，提高療效。盡管已有大量研究報道了多種具有P-gp抑制作用的CS衍生物膠束，但僅有少數(shù)可用于臨床研究[13-14]。因此，具有P-gp抑制作用的CS衍生物膠束的臨床應(yīng)用效果仍有待進一步研究。

1.4 靶向功能化修飾

藥物在特定區(qū)域的靶向定位具有雙重優(yōu)勢：增強治療效果的同時可減少給藥量;降低藥物因非靶向分布所引起的毒副作用[17]。因此，抗腫瘤藥物的靶向定位在臨床治療中具有重要作用和廣闊前景。作為納米制劑的CS載藥膠束可借助實體瘤的增強滲透和滯留效應(yīng)（EPR）提高藥物的靶向性，改善藥物治療效果。但僅僅利用這種被動靶向的作用機制依然無法避免藥物對正常組織的損傷[18]。因此，通過對CS衍生物的功能化修飾，將腫瘤細胞特異性識別配體作為靶向基團連接到CS衍生物膠束上，使藥物與靶器官/組織上的受體結(jié)合，以提高載藥膠束對腫瘤組織和細胞的選擇性，實現(xiàn)其主動靶向作用;同時，CS衍生物膠束的長循環(huán)作用可進一步促進載藥膠束的靶向分布，降低腫瘤細胞耐藥性，減小細胞毒性[18]。Wang GH等[19]以轉(zhuǎn)錄激活劑（TAT）-CS接枝聚-3-碳芐氧基賴氨酸（CPCL）為基礎(chǔ)，研發(fā)出一種高效的核靶向共傳遞載體，以CS為親水性骨架，將TAT共價物接枝在CS膠束上，可將DNA和藥物直接傳遞到癌細胞的細胞核，實現(xiàn)DNA和藥物的協(xié)同核靶向傳遞，促進載藥的靶向釋放，充分發(fā)揮抗癌藥物的藥效（如圖2所示）。其中，TAT可識別核孔復(fù)合物（NPCs），引導(dǎo)膠束將蛋白質(zhì)和DNA傳遞到細胞核中，從而有效殺死癌細胞。CS膠束本身為納米級，在實體瘤的高通透性和滯胃效應(yīng)（EPR）的作用下可通過靶向作用聚集于腫瘤組織;同時，對膠束表面進行配體或抗原修飾，能進一步增強其主動靶向作用，克服藥物在體內(nèi)分布廣、毒副作用嚴重的缺點，提高抗腫瘤藥物的藥效[20-21]。

1.5 刺激信號響應(yīng)功能化修飾

CS衍生物的氨基可在堿性條件下去解離化，形成大量氫鍵，使分子鏈收縮，藥物難以透過，表現(xiàn)為“關(guān)”;在酸性條件下，氨基解離荷正電，由于同種電荷的相互排斥，聚合物網(wǎng)絡(luò)擴張，藥物通透率高，表現(xiàn)為“開”，因而可以暫時打開緊密的細胞間上皮連接，以促進CS衍生物對藥物的攝取[22]。在響應(yīng)刺激的傳遞系統(tǒng)中，敏感型CS衍生物膠束具有微環(huán)境（如腫瘤部位微環(huán)境）的刺激信號響應(yīng)功能，如pH敏感型和氧化還原敏感型等。羧甲基殼聚糖（CMCS）作為一種CS衍生物，同時含有—NH2和—COOH基團，具有良好的水溶性，可以在較為廣泛的pH范圍內(nèi)溶解[22]。Dai YX等[23]首先合成CMCS接枝聚ε-己內(nèi)酯共聚物（CMCS-PCL），用于制備載阿帕替尼的CMCS-PCL（CPA）膠束。pH敏感型試驗和體外釋放試驗結(jié)果顯示，CPA膠束在pH 7.4（100～150 nm）和pH 6.4（300～350 nm）下展現(xiàn)出不同的粒徑大小，且在pH 6.4時的藥物釋放速度快于pH 7.4;當CPA膠束的接枝率增加時，釋放速度減慢。可見，載藥CPA具有一定的pH響應(yīng)特性，可以在腫瘤微酸性環(huán)境中迅速釋放藥物，提高療效（如圖3所示）。還原敏感型藥物遞送系統(tǒng)是基于細胞內(nèi)外還原型谷胱甘肽（GSH）濃度的顯著性差異而設(shè)計的。例如，Huo MR等[24]合成了一種包載PTX且具有氧化敏感性（即含有二硫鍵）的O，N-羥乙基殼聚糖-辛胺（HECS-ss-OA）膠束。腫瘤抑制試驗結(jié)果顯示，與不含二硫鍵的非氧化敏感膠束（對腫瘤細胞的抑制率為26.9%）和PTX注射液（對腫瘤細胞的抑制率為12.1%）相比，敏感型HECS-ss-OA載藥膠束（對腫瘤細胞的抑制率為39.3%）能顯著提高PTX的抗腫瘤效果，表明其在抗腫瘤藥物的特異性遞送方面具有一定應(yīng)用潛力。由此可見，利用刺激信號響應(yīng)基團功能化修飾CS膠束，構(gòu)建腫瘤微環(huán)境敏感性給藥系統(tǒng)，是提高抗癌藥定向輸送、智能釋放的重要手段。

1.6 前藥功能化修飾

小分子抗癌藥物通常具有較大的毒副作用，并具有代謝快、半衰期短等缺點，將抗癌藥物鍵合在CS衍生物膠束上制成前藥，在特定環(huán)境下代謝釋放可改善藥物的藥動學(xué)特性，延長藥物的作用時間。二羧硼基苯丙氨酸（BPA）是對惡性腫瘤有高特異性的含硼藥物，陳文等[25]將BPA接枝到甲氧基聚乙二醇（mPEG）-CS上，利用硼中子俘獲治療法（BNCT）治療腫瘤，其研究結(jié)果表明，經(jīng)BPA接枝的mPEG-CS膠束具有水溶性和長循環(huán)特性，可使藥物毒性顯著降低且抗腫瘤作用增強。Zhang XQ等[26]研制了一種具有GSH依賴性釋放的DOX前藥給藥系統(tǒng)——DOX-3，3′-二硫雙（N-羥基琥珀酰亞胺丙酸酯）-CMCS（DOX-DSP-CMCS），該化合物可在水中自組裝形成膠束。當環(huán)境中GSH濃度為2、10 mmol/L時，DOX的最大累積釋放率分別為37.2%、80.3%，表明DOX-DSP-CMCS的DOX釋放量與GSH濃度成正相關(guān)，呈穩(wěn)定且有限的藥物釋放。由此可見，前藥型CS衍生物膠束有利于藥物在特定環(huán)境中以特定劑量釋放，從而實現(xiàn)藥物在體內(nèi)病灶部位的選擇性釋放，增強療效。

綜上，CS衍生物膠束的功能化修飾可改善藥物的生物藥劑學(xué)與藥動學(xué)特性，增強藥物的膜滲透性，實現(xiàn)藥物的定向、定位、定時及緩控釋放，其功能特點詳見表1。

2 CS衍生物膠束在不同給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

2.1 黏膜給藥系統(tǒng)

CS衍生物膠束對黏膜有較強的吸附作用，其結(jié)構(gòu)中的氨基能與黏膜中的蛋白質(zhì)分子形成氫鍵而緊密結(jié)合，從而延長藥物在黏膜上的滯留時間，同時還能可逆地打開上皮細胞的緊密連接，增強膠束材料在胃腸道、鼻和肺等上皮組織的滲透性，促進藥物的吸收，從而提高藥物的生物利用度[27]。Mahmood A等[27]合成了CS-硬脂酸（SA）-巰基乙酸（CSA-TGA）膠束，因膠束中的硫醇基可與黏膜表面共價結(jié)合，從而延長了所載藥物在腸黏膜和陰道黏膜上的滯留時間，使藥物呈現(xiàn)零級釋放的特性;該膠束粒徑小[（26.3±26.9） nm]，可透過黏膜表面的黏液層，并通過硫基與黏膜表面蛋白結(jié)合，在黏附部位釋放藥物。Sosnik A等[28]成功制備了包載抗病毒藥茚地那韋的CS-聚N-異丙基丙烯酰胺熱敏膠束，該膠束除具有熱敏特性外，保留了CS的生物黏附性，可用于黏膜給藥。由此可見，采用生物黏附性CS材料構(gòu)建的載藥系統(tǒng)，能增強藥物與黏膜上皮細胞的接觸，有利于提高藥物的生物利用度。目前，CS膠束載藥系統(tǒng)在黏膜給藥中已逐漸表現(xiàn)出其特有的應(yīng)用前景[28]。

2.2 眼部給藥系統(tǒng)

CS具有獨特的生物黏附性，可延長藥物在眼部的停留時間，且眼角膜負電荷與CS正電荷之間的靜電吸引可作為眼角膜黏附的主要驅(qū)動力[29]。Lin HR等[30]制備了普郎尼克-CS膠束用于眼科給藥，該膠束在溶液中分散良好，粒徑為123～232 nm，Zeta電位為6.1～9.2 mV。穩(wěn)定性試驗顯示，該膠束可在牛血清中保持粒徑不變，且在磷酸鹽緩沖液中未發(fā)生聚集，表明該制劑可維持眼部藥物釋放并防止給藥后視力模糊。由此可見，該膠束制劑在降低眼部給藥頻率和提高患者用藥依從性方面具有較大潛力。趙曉亮等[31]以N-辛基-O-磺酸基-CS（NOSC）膠束作為環(huán)孢素A（CsA）的眼部藥物載體，并以卡波普940作為增稠劑制備眼用制劑，淚液消除動力學(xué)結(jié)果顯示，該膠束能增加家兔眼部藥物濃度，并顯著延長CsA的角膜前滯留時間;藥效學(xué)實驗表明，該膠束能夠提高干眼癥模型兔的淚液分泌值，使淚膜穩(wěn)定性恢復(fù)至正常水平，對眼部疾?。ㄈ绺裳郯Y）的治療具有潛在的應(yīng)用前景。由此可見，在眼部給藥中，某些獨特的CS衍生物提高了藥物的角膜穿透力并延長了藥物的眼部滯留時間，從而增強了療效，故筆者認為CS衍生物作為一種新型輔料，在眼部給藥系統(tǒng)中應(yīng)用廣泛，頗具應(yīng)用前景。

2.3 口服給藥系統(tǒng)

CS衍生物膠束作為口服給藥系統(tǒng)可保護藥物免受胃酸和消化酶的破壞，增強藥物的胃腸壁滲透性，從而提高藥物的口服生物利用度。為增強難溶性藥物水飛薊賓（SLB）的口服吸收，Yin TJ等[32]研制了N-辛基-O，N-羧甲基-CS膠束載體。藥動學(xué)研究表明，與普通SLB混懸液相比，該膠束的口服生物利用度提高了1.8倍，其吸收速率常數(shù)（Ka）和有效滲透率（Peff）均顯著大于SLB混懸液（P<0.05），提示該載藥膠束可顯著提高胃腸道對SLB的吸收。Wang XY等[33]制備了包載PTX的CMCS-大黃酸（CR）膠束，與PTX注射液相比，該載藥膠束可顯著增加PTX的血藥濃度，其口服給藥的藥-時曲線下面積（AUC0-48 h）[（7.9±0.9） μg·h/mL]和峰濃度（cmax）[（1.4±0.3） μg/mL]分別比PTX注射液高16倍和27倍，提示該膠束能增強PTX的口服吸收?？诜o藥方便快捷、患者用藥依從性好，應(yīng)用廣泛，但口服給藥面臨一系列的生理障礙，如胃腸道pH環(huán)境、黏液屏障、腸道上皮細胞屏障以及P-gp外排等，而CS衍生物膠束的多樣化功能修飾，為上述問題的解決及劑型的優(yōu)化提供了方向。

2.4 靶向給藥系統(tǒng)

通過對CS衍生物膠束進行修飾改造，可增強膠束的靶向性，是改善CS衍生物膠束藥物傳遞性能的關(guān)鍵。CS衍生物膠束連接靶向基團后，可促進膠束的靶向分布，從而降低腫瘤細胞的耐藥性并減小藥物毒性[34]。Qian Q等[35]研究發(fā)現(xiàn)，K237多肽功能化的CS-聚N-異丙基丙烯酰胺膠束可用作藥物載體包載PTX。該研究結(jié)果表明，上述CS膠束具有良好的生物相容性，且比無肽修飾的膠束能更準確地靶向過度表達KDR/Flk-1蛋白的人乳腺癌MDA-MB-231細胞，從而有效抑制乳腺癌細胞生長。Cheng LC等[36]制備了包載PTX的葉酸-膽固醇-CS（FACC）納米膠束，并利用HeLa（葉酸受體陽性）和A549（葉酸受體陰性）細胞測定了FACC膠束的腫瘤靶向特異性。結(jié)果表明，F(xiàn)ACC膠束對上述腫瘤細胞的靶向性和毒性均明顯高于PTX注射液。謝貽珽[37]合成了Angiopep-2修飾的CS-SA載藥膠束，研究結(jié)果顯示，隨著Angiopep-2修飾量的增加，雄性裸鼠腦內(nèi)SA濃度提高，提示經(jīng)修飾的膠束具腦靶向性。由此可見，CS衍生物膠束經(jīng)靶向配體修飾后在腫瘤治療中也有較為樂觀的應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

CS衍生物膠束憑借優(yōu)良的生物相容性功能修飾殘基的生理學(xué)特性，在納米給藥系統(tǒng)中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，為新型載體材料的開發(fā)提供了有價值的參考。目前，CS衍生物膠束在解決難溶性藥物溶解度、促進藥物滲透、增強靶向、提高生物利用度等方面已取得長足發(fā)展，但相關(guān)文獻大多以體外研究為主，且對詳細作用機制的研究較少;此外，若要將其成功應(yīng)用于臨床，尚需對膠束的體內(nèi)穩(wěn)定性、藥物釋放度、藥物靶向效率等關(guān)鍵問題進行深入考察。隨著新材料、新劑型研究的不斷深入，CS衍生物膠束必將為新型納米給藥系統(tǒng)的開發(fā)提供更加廣闊的空間。

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（收稿日期：2019-04-28 修回日期：2020-02-08）

（編輯：孫 冰）