胃癌肺轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展

歐海玲吳留成覃海泉黃名威覃宇周

作者單位：530023南寧 1廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科；530021南寧 2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

胃癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤第4位和第2位［1］。手術(shù)是胃癌的主要治療手段，但術(shù)后2年內(nèi)易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中肺是胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高發(fā)靶器官，胃癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為2.27%～3.84%，尤其腫瘤位于上1/3的患者更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移［2］，且肺轉(zhuǎn)移患者中80.9%為高分化癌［3-5］。胃癌肺轉(zhuǎn)移診斷時(shí)通常表現(xiàn)為癌性淋巴管炎或多發(fā)肺轉(zhuǎn)移［6-7］，但是孤立性肺轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，單發(fā)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為0.3%～6.0%［6］。因胃癌肺轉(zhuǎn)移早期很少侵犯支氣管黏膜，臨床表現(xiàn)不明顯，與原發(fā)性肺癌亦不同，咯血或痰中帶血的發(fā)生率較低，痰液癌細(xì)胞檢查常表現(xiàn)為陰性，因此不易早期診斷。胃癌肺轉(zhuǎn)移大多為隨訪期間通過(guò)CT、PET-CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，但是有時(shí)亦難以診斷，需術(shù)中冰凍切片甚至術(shù)后常規(guī)病理檢查才得以確診［8］。研究認(rèn)為胃癌術(shù)后的肺孤立性病灶，若可耐受均應(yīng)考慮手術(shù)切除以明確診斷［9］。胃癌肺轉(zhuǎn)移目前尚缺乏成熟的治療規(guī)范，隨著診治病例的增多，以及化療、手術(shù)、靶向治療、免疫治療、消融治療、放療等相關(guān)治療手段的提高及多學(xué)科合作的深入開(kāi)展，對(duì)胃癌肺轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)不斷加深，臨床研究亦取得較大進(jìn)展。本文將圍繞胃癌肺轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 化療

化療是目前胃癌肺轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療手段［8］，但尚未有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。以ECF方案（表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶）及其改良方案、SP方案（替吉奧聯(lián)合順鉑）、XP（卡培他濱聯(lián)合順鉑）、FLOT（多西他賽+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）作為轉(zhuǎn)移性胃癌的一線化療方案已被廣泛接受。EOF方案（表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）主要應(yīng)用于包括肝、肺、腹膜等部位轉(zhuǎn)移的胃癌患者，疾病進(jìn)展期（TTP）和總生存期（OS）分別為6.0個(gè)月和12.6個(gè)月，但肺轉(zhuǎn)移患者有效率僅為23.1%［10］。一項(xiàng)以紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉑為方案治療Ⅳ期胃癌的研究顯示，良好反應(yīng)率為64.4%，完全切除率為56.4%，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡，中位生存為26個(gè)月［11］。那么化療+手術(shù)是否獲益？一項(xiàng)包括胃癌肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移患者行轉(zhuǎn)移瘤切除或細(xì)胞減滅術(shù)+化療對(duì)比單純化療的研究表明，前者可帶來(lái)生存獲益［12］。來(lái)自韓國(guó)的回顧性研究亦證實(shí)，胃癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除+化療的OS為18個(gè)月，明顯優(yōu)于單純化療者［13］。目前胃癌肺轉(zhuǎn)移化療有效率較低，是否可通過(guò)篩選化療可能的獲益人群而提高療效？FLOT4-AIO研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶lauren分型為腸型的患者對(duì)FLOT方案更敏感［14］。高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（high-frequency microsatellite instability，MSI-H）患者單純手術(shù)預(yù)后優(yōu)于術(shù)前化療者，因此微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）檢測(cè)有可能作為術(shù)前化療的篩選指標(biāo)［15］。當(dāng)然，今后仍需開(kāi)發(fā)更多敏感、高效的指標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，讓患者受益。

2 靶向藥物治療

目前用于胃癌研究的靶向藥物主要以HER2、VEGF、EGFR、c-MET、PI3K、AKT/mTOR通路為靶點(diǎn)，但針對(duì)EGFR、c-MET、PI3K、AKT/mTOR通路的靶向藥物如西妥昔單抗、Rilotumumab、依維莫司、Panitumumab等在進(jìn)展期胃癌治療中生存獲益不大，僅針對(duì)HER2和VEGF的靶向藥物可使患者獲益。

在HER2的靶向藥物研究中，里程碑式的ToGA研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌（約97%為轉(zhuǎn)移性胃癌，包括肺轉(zhuǎn)移患者）的反應(yīng)率、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS均優(yōu)于單純化療［11］。進(jìn)一步研究證明不管一線聯(lián)合mFOLFOX6、FOLFIRI還是二線聯(lián)合含紫杉醇的方案均可以帶來(lái)生存獲益［12-13，16］。然而，同樣是靶向HER2的帕妥珠單抗在JACOB研究中并未帶來(lái)生存優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者，應(yīng)進(jìn)一步識(shí)別和分類，以篩選出能從抗HER2靶向治療中獲益的患者［17］。

目前針對(duì)VEGF及其受體的藥物相關(guān)研究較多，其中貝伐珠單抗、恩度、瑞戈非尼能延長(zhǎng)PFS，但OS無(wú)顯著差異［18-20］；阿帕替尼可提高中位OS和中位無(wú)疾病生存期（DFS）［21］，雷莫蘆單抗可提高中位OS［22-23］，其中雷莫蘆單抗及阿帕替尼已入選NCCN治療指南。VEGF靶向治療進(jìn)展期胃癌的主要臨床研究匯總見(jiàn)表1。

在以HER2和VEGF為共同靶點(diǎn)的藥物研究中，TYAN研究評(píng)估了作用于HER2、VEGF的酪氨酸激酶抑制劑——拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥治療亞洲國(guó)家HER2（+）晚期胃癌患者的治療效果，結(jié)果顯示，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組有效率為42%，中位OS、PFS分別為9.7個(gè)月和7.2個(gè)月，均高于紫杉醇組的8%、7.6個(gè)月和4.7個(gè)月，拉帕替尼在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者單藥治療中顯示出良好療效，且耐受性良好［24］。

3 免疫治療

目前針對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌免疫檢查點(diǎn)藥物的兩項(xiàng)研究結(jié)果不一致。ATTRACTION-2試驗(yàn)中，納武單抗組的中位OS為5.26個(gè)月，12個(gè)月生存率為26.2%，與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示其在轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的生存優(yōu)勢(shì)［25］。而在KEYNOTE-061研究中，派姆單抗用于PD-L1陽(yáng)性（聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分≥1）既往治療后復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的三線治療，與紫杉醇二線治療比較未顯示出生存優(yōu)勢(shì)，但具有較好的安全性［26］。由此認(rèn)為，免疫治療在轉(zhuǎn)移性胃癌的治療作用尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

表1 VEGF靶向治療進(jìn)展期胃癌的主要臨床試驗(yàn)匯總Tab.1 Major clinical trials of VEGF targeted therapy for advanced gastric cancer

4 手術(shù)

根據(jù)尸解報(bào)告，胃癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為19.4%～52.4%，但肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)僅占胃癌手術(shù)的0.26%［7］，手術(shù)相關(guān)死亡率為0.6%～2.0%，與原發(fā)性肺癌相當(dāng)［27］。與非手術(shù)治療相比，胃癌肺轉(zhuǎn)移手術(shù)治療可提高1年、3年、5年生存率，OS為18～45個(gè)月，5年生存率為33.0%～38.1%［28-29］。目前學(xué)者提出了肺轉(zhuǎn)移手術(shù)切除指征：⑴原發(fā)灶可控；⑵無(wú)其他肺外轉(zhuǎn)移或肺外轉(zhuǎn)移灶可控；⑶肺轉(zhuǎn)移灶可切除且可保留足夠的肺功能，尤其是孤立的小結(jié)節(jié)以及肺轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間長(zhǎng)的患者［6，9］；⑷無(wú)并發(fā)癥發(fā)生率更低的替代方法［30］。但也有研究表明胃癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)未帶來(lái)生存獲益［31］。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析報(bào)道胃癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的OS為45個(gè)月，5年生存率為38.1%，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)胃癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)并不是獨(dú)立的預(yù)后因素，可能原因是既往報(bào)道病例中絕大多數(shù)是孤立性肺結(jié)節(jié)［6］，而孤立性肺轉(zhuǎn)移胃癌行手術(shù)切除可帶來(lái)生存獲益［32］。在手術(shù)時(shí)機(jī)方面，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)應(yīng)于明確診斷時(shí)進(jìn)行還是延遲手術(shù)？有回顧性研究表明，延遲手術(shù)并未帶來(lái)生存獲益，主張手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)主要根據(jù)患者身體狀況、多學(xué)科協(xié)同治療、原發(fā)病灶控制情況以及腫瘤類型等綜合考慮。

在手術(shù)方式方面，目前肺轉(zhuǎn)移瘤開(kāi)胸切除術(shù)是外科醫(yī)師常用的手術(shù)方法，優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)觸診可能切除更多轉(zhuǎn)移灶。電視胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS）具有微創(chuàng)、術(shù)后疼痛少、對(duì)免疫功能及全身狀況影響小、恢復(fù)快等特點(diǎn)［33］，且即使同時(shí)行雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)亦安全［34］。尤其對(duì)于特別小的結(jié)節(jié)，圍手術(shù)期或術(shù)中B超有助于腫瘤定位和切除［35-36］。研究發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤開(kāi)胸切除術(shù)與VATS比較DFS、OS無(wú)明顯差異［37-38］，在日本超過(guò)70%的肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)采用VATS［39］，因此認(rèn)為對(duì)于可切除的肺轉(zhuǎn)移患者，VATS是合適的選擇。此外，值得關(guān)注的是，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)53%［27］。多次手術(shù)切除能否獲益？MINEO等［40］回顧性分析了113例行多次肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)患者的生存獲益情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年生存率為65%，與單次手術(shù)的5年生存率42%相比差異顯著。可見(jiàn)對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者早期值得再次手術(shù)，而VATS同樣是可行的方法。激光肺轉(zhuǎn)移瘤切除也是常用的治療手段［41］。與手術(shù)切除或熱灼療法相比，其3年、5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［42］，并具有微創(chuàng)、出血少［43］，可切除深在病灶，對(duì)相鄰肺組織損傷微小，即使病變位于主要支氣管或血管附近亦不易損傷等優(yōu)點(diǎn)［44］。激光肺轉(zhuǎn)移瘤切除通常經(jīng)開(kāi)胸進(jìn)行，經(jīng)胸腔鏡激光切除同樣安全、有效［45］。

區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)預(yù)后的影響因素之一［46］，目前研究報(bào)道胃癌肺轉(zhuǎn)移患者超過(guò)一半有淋巴血管侵犯［6］，但肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃目前尚存爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)患者的DFS相關(guān)，因?yàn)榍谐v隔淋巴結(jié)且最終證實(shí)存在轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致系統(tǒng)性化療增加從而帶來(lái)生存獲益［47］。但是否行縱隔淋巴結(jié)清掃應(yīng)在肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)中根據(jù)具體情況決定［48］，至少縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否不是肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的絕對(duì)禁忌證［49］。但也有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前CT、PET/CT檢查評(píng)估縱隔或胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率不高［50］；此外切除轉(zhuǎn)移灶即可獲得較長(zhǎng)的DFS，沒(méi)必要追求轉(zhuǎn)移瘤及區(qū)域淋巴結(jié)一并切除［51］。最新研究亦表明，縱隔淋巴結(jié)切除并未提高5年OS或降低5年累積復(fù)發(fā)率［47］。因此，對(duì)于胃癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃，未來(lái)仍需開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步闡明。

5 消融術(shù)

射頻消融使用400～500 kHz的交流電通過(guò)探針傳送到目標(biāo)組織，在60℃以上的溫度下，可導(dǎo)致凝固性壞死，治療時(shí)間為12～15 min。探針通常在CT引導(dǎo)下放置；對(duì)于多個(gè)病變，則通過(guò)全麻下小切口開(kāi)胸術(shù)放置［52］。射頻消融通常用于心肺功能差、病灶較多患者［53］。研究表明，肺轉(zhuǎn)移瘤（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移患者）射頻消融治療后2年、3年和5年的生存率分別為57%、56%和51%［54］。一項(xiàng)來(lái)自澳大利亞的前瞻性、開(kāi)放性研究表明，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移行射頻消融后，中位OS為51個(gè)月，5年生存率為45%［55］，這一結(jié)果令人鼓舞。

微波消融與射頻消融一樣均是利用熱損傷原理，但前者使用較高頻率，一般為915 MHz～2.45 GHz，作用時(shí)間亦較短（2～5 min）。微波消融同樣安全有效，肺轉(zhuǎn)移瘤（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移）患者微波消融后1年、2年生存率分別為91.3%、75.0%［54］。一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂研究表明，肺轉(zhuǎn)移（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移）患者冷凍消融治療6個(gè)月、12個(gè)月的腫瘤控制率分別為96.6%、94.2%，1年生存率為97.5%，氣胸發(fā)生率為18.8%，且未發(fā)生4～5級(jí)并發(fā)癥［56］。綜上認(rèn)為，消融術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移）安全、有效，具有微創(chuàng)、操作相對(duì)簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。

6 放射治療

立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種有效、無(wú)創(chuàng)、可保留肺組織的治療方法，通常用于治療無(wú)法手術(shù)的孤立性或寡轉(zhuǎn)移瘤［57］。NYUTTENS等報(bào)告30例（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移患者）共57個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤行SBRT治療的情況，其中外周大腫瘤照射劑量60 Gy（3野），周圍小腫瘤照射劑量30 Gy（1野），中央腫瘤照射劑量60 Gy（5野），平均隨訪36個(gè)月，4年生存率為38%［58］。另一研究報(bào)告了76例患者（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移患者）共118個(gè)肺部病變，中心腫瘤與周邊腫瘤劑量處方不同，大腫瘤與小腫瘤劑量處方也不同，盡管80%的患者表現(xiàn)為1級(jí)肺毒性（其中以放射性纖維化為主，占肺部的25%），但無(wú)2級(jí)或更高級(jí)的肺毒性發(fā)生，3年生存率為73%［59］。可見(jiàn)，目前SBRT在不同類型腫瘤所致的肺轉(zhuǎn)移包括胃癌肺轉(zhuǎn)移治療中顯示了較好療效，2年的病灶控制率為70%～90%，與肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的療效相當(dāng)。因此，未來(lái)值得深入開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)SBRT在胃癌肺轉(zhuǎn)移治療中的確切療效。

7 小結(jié)

至今為止，有關(guān)胃癌肺轉(zhuǎn)移的研究大多為回顧性研究或薈萃分析，證據(jù)級(jí)別不高。胃癌肺轉(zhuǎn)移很多相關(guān)問(wèn)題均需開(kāi)展前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)解決。此外，胃癌肺轉(zhuǎn)移是Ⅳ期胃癌的一種表現(xiàn)形式，患者疾病情況復(fù)雜，臨床表現(xiàn)包括單發(fā)、多發(fā)或寡轉(zhuǎn)移、單肺或雙肺轉(zhuǎn)移、表現(xiàn)為癌結(jié)節(jié)或癌性淋巴管炎、是否合并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，需要組織多學(xué)科協(xié)作，充分結(jié)合患者病情，如原發(fā)灶是否控制、有無(wú)肺外病灶、全身狀況和治療耐受性，以及手術(shù)、化療、靶向治療、消融治療、放療等治療手段的可能作用與風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)亦要充分考慮患者的期望值，綜合考慮下實(shí)施個(gè)體化治療，才能真正為患者帶來(lái)生存獲益。