不同肝體積評估指標預測肝癌術后肝功能衰竭的效能分析

陸戰(zhàn)龔文鋒鐘鑒宏馬良張志明向邦德黎樂群

作者單位：南寧530021 1廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科；2廣西肝癌診療工程技術研究中心；3廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院肝膽外科

肝切除術是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者首選且有效的治療方法，隨著肝臟外科技術的進步以及圍手術期管理水平的提高，更多的患者可耐受更大范圍的肝切除術［1-2］。然而，不斷擴大的肝切除術適應證增加了術后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）發(fā)生風險。研究報道PHLF發(fā)生率為1.2%～32.0%，死亡率為1.6%～2.8%［3-4］。評估術前殘肝體積（remnant liver volume，RLV）是應用最廣泛且有效的預測術后PHLF的方法之一。根據(jù)CT、MR模擬測量已可獲得較準確的RLV，但是目前評估RLV安全臨界值的方法較多，主要有殘肝分數(shù)（remnant liver volume to total liver volume，%RLV）、殘肝體積/體重比率（remnant liver volume to body weight ratio，RLV/BW）、標準殘肝體積（standard remnant liver volume，SRLV）及殘肝體積/標準肝體積（remnant liver volume to standard liver volume，RLV/SLV）［5-7］等。此外，PHLF診斷標準較多，其中應用廣泛的診斷標準為BALZAN等［8］提出的“50-50”標準?？梢?，不同地區(qū)、不同研究采用的PHLF診斷標準以及判斷殘肝體積安全臨界值及其方法未統(tǒng)一。本研究采用“50-50”標準，評估以上4種肝體積測定指標預測HCC患者肝切除術后PHLF發(fā)生的效能，以期更好地預測PHLF，降低術后PHLF發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年9月至2016年8月于廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院行肝切除術的1 446例乙型肝炎病毒相關性HCC患者。納入標準：⑴術后病理檢查確診為HCC；⑵行半肝切除術；⑶HbsAg（+）；⑷肝功能Child-Pugh分級A級；⑸臨床資料完整。排除標準：⑴術前合并膽道梗阻或肝門部膽管癌；⑵術前行化療、放療或肝動脈化療栓塞術治療；⑶復發(fā)再手術患者；⑷合并糖尿病、HIV、酒精性肝硬化或其他肝炎病毒感染者；⑸同期患其他惡性腫瘤者。

1.2 方法

術前常規(guī)行血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、乙肝五項、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、HBV-DNA實驗室輔助檢查及肝臟CT增強掃描，由2名醫(yī)師采用Myrian-Liver手術規(guī)劃系統(tǒng)行模擬切除，測定肝臟總體積（total liver volume，TLV）、腫瘤體積（tumor volume，TV）、預切除的正常肝體積及殘肝體積，取平均值，差異較大時由第3名醫(yī)師測算后商議決定。分別采用%RLV、RLV/SLV、RLV/BW、SRLV評估殘肝體積，計算公式見表1。

表1 %RLV、RLV/BW、RLV/SLV、SRLV的計算公式Tab.1 Formula of %RLV，RLV/BW，RLV/SLV and SRLV

所有患者均行肝切除術（鞘外結扎離斷切除側Glisson蒂或者鞘內解剖分別結扎離斷切除側的門靜脈、肝動脈及膽管，切肝全程顯露肝中靜脈），術中必要時給予pringle法阻斷第一肝門，每次阻斷15 min，間歇5 min。采用排水法測定離體標本體積（精確1 mL）。記錄出血量、手術時間等，檢測術后1 d、3 d、5 d、7 d血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等，并記錄術后并發(fā)癥及90 d內的PHLF相關死亡例數(shù)。術后并發(fā)癥分級評估按Clavien-Dindo評分系統(tǒng)標準［9］分為Ⅰ～Ⅴ級，其中Ⅰ～Ⅱ級并發(fā)癥視為輕度，Ⅲ～Ⅳ級并發(fā)癥視為重度。按照術后是否出現(xiàn)PHLF分為PHLF組和無PHLF組，PHLF診斷按“50-50”診斷標準［8］：肝切除術后第5天凝血酶原時間百分活動度（prothrombin time activity percentage，PT%）＜50%（等同于INR＞1.7）及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）＞50μmol/L。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布變量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；相關性分析采用Pearson檢驗。采用MedCalc 9.2統(tǒng)計軟件進行ROC曲線分析及比較。以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

共181例患者符合標準納入研究，其中無PHLF組159例，PHLF組22例。兩組性別、年齡、AFP、HBV-DNA、手術方式、手術時間、腫瘤大小、是否肝門阻斷、術中出血量等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2 RLV/SLV、%RLV、SRLV、RLV/BW比較

術前手術規(guī)劃模擬切除的肝體積與排水法測量切除標本體積分別為（941.74±582.71）mL、（890.43±42.41）mL，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.845，P=0.40），且二者呈正相關（r=0.99，P＜0.001）。無PHLF組和PHLF組患者RLV/SLV、%RLV、SRLV、RLV/BW比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表3。

2.3 ROC曲線分析結果

ROC曲線分析結果顯示，%RLV、RLV/SLV、RLV/BW、SRLV分別以61%、48%、0.94%和340 mL/m2為臨界值，AUC依次為0.77、0.91、0.84、0.91。其中RLV/SLV分別與%RLV和RLV/BW比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但RLV/SLV與SRLV比較差異無統(tǒng)計學意義（P=1.00）；SRLV分別與%RLV和RLV/BW比較差異亦有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見圖1、表4和表5。

圖1 %RLV、RLV/SLV、RLV/BW和SRLV的ROC曲線Fig.1 ROC curves of %RLV,RLV/SLV,RLV/BW and SRLV

表2 PHLF組和無PHLF組患者基線資料比較Tab.2 Comparison of baseline data between patients in the PHLF group and the PHLF-free group

表3 PHLF組和無PHLF組患者%RLV、RLV/BW、RLV/SLV和SRLV的比較Tab.3 Comparison of %RLV,RLV/BW,RLV/SLV and SRLV between patients in the PHLF group and the PHLF-free group

表4 %RLV、RLV/BW、RLV/SLV、SRLV的ROC曲線分析結果Tab.4 ROC curve analysis results of %RLV,RLV/BW,RLV/SLV，and SRLV

表5 %RLV、RLV/BW、RLV/SLV、SRLV ROC曲線比較Tab.5 Comparison of ROC curves of %RLV，RLV/BW，RLV/SLV，and SRLV

2.4 死亡率與并發(fā)癥發(fā)生率

以SRLV的臨界值340 mL/m2將患者分為SRLV＞340 mL/m2組（n=116）和SRLV≤340 mL/m2組（n=65）。SRLV＞340 mL/m2組發(fā)生輕度并發(fā)癥65例，重度并發(fā)癥13例，無死亡病例；SRLV≤340 mL/m2組輕度并發(fā)癥40例，重度并發(fā)癥23例，因PHLF死亡1例；SRLV≤340 mL/m2組重度并發(fā)癥發(fā)生率顯著率高于SRLV＞340 mL/m2組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=-5.68，P＜0.01）。

3 討論

PHLF是肝切除術后嚴重的并發(fā)癥之一，術前肝體積測定可較好地預測術后PHLF的發(fā)生風險［10］。%RLV是評估殘肝體積指標之一，2016年NCCN指南推薦無肝硬化患者%RLV＞25%術后可避免PHLF發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)肝移植患者根據(jù)體重計算的RLV/BW可有效評估殘肝體積安全界限值，且較%RLV評估肝切除術后是否發(fā)生PHLF的敏感度及特異度更高，可用于簡單計算殘肝體積大?。?1］。而標準化肝臟體積是通過尸體解剖分析肝臟體積與BSA的關系計算，RLV/SLV預測PHLF的敏感度及特異度較%RLV更高，與RLV/BW相當［12-13］。然而人的能量合成、代謝等功能評估均與BSA有關，而肝臟是這些生理活動的中心，考慮BSA差異可能帶來的影響，目前學者認為采用SRLV預測殘肝體積更合理［7，14］。目前認為，與國際肝臟外科研究小組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）提出的ISGLS肝功能衰竭標準［15］比較，“50-50”標準定義PHLF更為嚴格，更符合臨床實際。本研究采用“50-50”標準定義PHLF，評價以上4種肝體積評估指標預測術后PHLF的效能。術前模擬切除肝臟體積，發(fā)現(xiàn)與排水法測定的標本體積比較，前者較后者大51.3 mL，但差異無統(tǒng)計學意義，與HIROSHIGE等［15］研究結果相似，說明Myrian-Liver軟件測定肝體積結果準確，4種肝體積評估指標測定結果準確、可信。體積差異考慮可能有以下幾個原因：⑴模擬切除線與實際切除線存在一定偏離；⑵切除過程中血液流失導致標本體積較實際偏小；⑶模擬切除測定體積包含了手術過程中的實際切面體積，該切面實際已在術中被吸走。

目前已有研究比較各肝體積評估指標的診斷效能，但樣本量均偏小，且僅評估其中兩者的效能，重點關注截點值研究，而4種評估指標診斷效能的比較尚未見報道。CHUN等［13］通過比較68例行大部分肝切除的肝癌患者發(fā)現(xiàn)RLV/BW≤0.4及RLV/TLV≤20%對預測術后PHLF具有較好的效能。KIM等［16］回顧分析74例肝切除術后患者發(fā)現(xiàn)RLV/SLV較%RLV具有更高的敏感度及特異度。本研究發(fā)現(xiàn)無肝功能衰竭組患者的RLV/SLV、%RLV、SRLV、RLV/BW與肝功能衰竭組患者差異明顯，ROC曲線分析顯示4項指標均可有效預測PHLF，AUC均＞0.7；進一步對比分析發(fā)現(xiàn)SRLV的診斷效能明顯優(yōu)于%RLV、RLV/BW，而與RLV/SLV相當，說明采用標準化的殘肝體積預測術后PHLF更有優(yōu)勢，本研究結果與國內外大部分臨床中心［17-18］行肝移植時所選擇的主要指標包括SRLV及RLV/SLV基本吻合，進一步證實其可靠性。

基于本研究中SRLV及RLV/SLV預測術后PHLF的敏感度及特異度較高，而考慮SRLV相對RLV/SLV計算更加方便、簡單，更易于臨床應用。因此，以SRLV臨界值分為SRLV＞340 mL/m2和SRLV≤340 mL/m2組，進一步觀察兩組患者術后并發(fā)癥及PHLF相關死亡情況，發(fā)現(xiàn)SRLV≤340 mL/m2患者的重度并發(fā)癥發(fā)生率較高，且1例因PHLF死亡，與前期研究結果一致［19］。SHIRABE等［14］納入80例無硬化HCC患者，結果發(fā)現(xiàn)SRLV＜250 mL/m2的患者術后PHLF發(fā)生率為38%，而SRLV＞250 mL/m2患者無PHLF發(fā)生，術后并發(fā)癥發(fā)生率亦顯著高于SRLV＜250 mL/m2組，與本研究結果相似。陳熙等［7］亦報道SRLV≤416 mL/m2組患者發(fā)生術后肝功能代償不全的風險明顯增高。但該研究SRLV值明顯大于本研究的340 mL/m2，可能是該研究納入患者中合并肝硬化的患者比例高達78%，明顯高于本研究，而肝硬化越嚴重，肝臟功能越差，為保證安全性，需保留體積越大。此外，兩項研究采用的肝功能失代償及肝功能衰竭的評估標準不同，亦可能是導致SRLV值差異明顯的原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，SRLV和RLV/SLV預測HCC患者半肝切除術后是否發(fā)生肝功能衰竭的效能優(yōu)于%RLV和RLV/BW，尤其SRLV≤340 mL/m2的患者術后PHLF發(fā)生風險及重度并發(fā)癥的發(fā)生率增加。但因本研究尚未排除不同肝臟背景下肝細胞再生能力差異對圍手術期肝功能恢復的影響，且術后肝硬化的診斷只代表切除區(qū)域的肝硬化程度，剩余肝臟肝硬化程度與實際切除者的差異亦可能影響研究結果，因此有關結論尚需進一步研究。