P-Gemox方案聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效

權(quán)小英吳春芝陳小艷雷蕾葉斌張智慧

作者單位：610051成都 1成都市第六人民醫(yī)院腫瘤科；610041成都 2四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是一種高度侵襲性的T細(xì)胞淋巴瘤，主要累及鼻腔鼻竇等部位，亞洲國家發(fā)病率高于西方國家［1-2］。放療是主要治療方式，但復(fù)發(fā)率較高（18.8%～40.0%）［3-4］。目前國內(nèi)學(xué)者推薦放化療綜合治療［5］。有研究證實(shí)，ENKTL對(duì)蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案耐藥，療效不理想［6-7］，可能與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）有關(guān)［8］。還有研究表明，以左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）為基礎(chǔ)的化療方案在ENKTL治療中可獲得滿意的療效［9-10］，主要通過水解腫瘤細(xì)胞所必需的門冬酰胺，阻斷蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞增殖［11］，但L-ASP具有高免疫原性，易發(fā)生過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。培門冬酶（pegas-pargase，PEG-Asp）是一種新型的L-ASP長效制劑，具有免疫原性低和安全性高。有研究證實(shí)以PEG-Asp為基礎(chǔ)的P-Gemox方案在ENKTL治療中可獲得較滿意的療效［12-15］。由于ENKTL發(fā)病率較低，既往研究主要是基于CHOP方案的小樣本回顧性分析，且關(guān)于P-Gemox方案聯(lián)合放療治療ENKTL患者的相關(guān)研究較少。本研究探討P-Gemox方案聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療早期ENKTL患者的臨床療效，為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年3月至2017年10月于四川省腫瘤醫(yī)院診治的ENKTL患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理和免疫組化證實(shí)，基于2016版WHO造血和淋巴組織腫瘤分類［16］確診；⑵按Ann Arbor分期系統(tǒng)［17］均為ⅠE/ⅡE期；⑶原發(fā)灶源于鼻腔、鼻竇等部位；⑷無急慢性感染；⑸臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴晚期患者或合并其他腫瘤；⑵接受過相關(guān)的抗腫瘤治療；⑶不規(guī)范放化療治療或中途放棄治療者；⑷合并重要臟器功能不全者。收集患者的性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)助組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、Ann Arbor分期、乳酸脫氫酶、B癥狀、病理診斷、骨髓穿刺、心電圖、淺表淋巴結(jié)彩超和頸胸腹CT等臨床資料。血細(xì)胞計(jì)數(shù)通過全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（型號(hào)Mindray BC-5800）分析，生化指標(biāo)通過全自動(dòng)生化儀（型號(hào)Mindray BS-820）分析。Ann Arbor分期ⅠE/期定義為腫瘤局限在鼻腔或是超出鼻腔侵犯周圍組織器官，不伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ann Arbor分期ⅡE期定義為腫瘤局限鼻腔或是超出鼻腔累及周圍鄰近組織器官，伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)成都市第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者或家屬知情同意。

1.2 治療方案

根據(jù)治療方案分為P-Gemox方案夾心放療組（n=38）和P-Gemox方案序貫放療組（n=35）。P-Gemox方案夾心放療組：P-Gemox方案化療2～3個(gè)周期后行放療，后繼續(xù)原化療方案輔助化療2～3個(gè)周期。P-Gemox方案序貫放療組：P-Gemox方案化療2～3個(gè)周期后行放療。P-Gemox化療方案：培門冬酶2 500 IU/m2肌注d1，培門冬酶分3個(gè)部位肌注，肌注前予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁及氯雷他定進(jìn)行預(yù)處理。吉西他濱：800～1 000 mg/m2靜滴（0.9%生理鹽水100 mL配置）d1，8。奧沙利鉑130 mg/m2（5%葡萄糖水250 mL配置）靜滴d1，21 d為1個(gè)周期。放療采用6-MeV電子線的直線加速器行適型調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）主要指影像學(xué)和臨床檢查可見的鼻腔鼻竇等原發(fā)灶及陽性淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括GTV以及可能受侵的周圍組織器官。GTV放療劑量50～60 Gy/25～30 f，CTV放療劑量40～50 Gy/20～25 f，2.0 Gy/d，每周5次。危及器官照射劑量如脊髓≤45 Gy，晶體≤6 Gy，腮腺50%體積≤30 Gy等。

1.3 療效評(píng)估

每2個(gè)周期化療后或全部治療結(jié)束后行鼻咽頸部增強(qiáng)MRI或CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，根據(jù)WHO的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）：所有病灶全部消失；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑乘積之和較基線縮小超過50%；疾病穩(wěn)定（SD）：各病灶最大徑乘積之和較基線縮小低于50%；或增大不超過25%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶最大徑乘積之和較基線增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶；總有效率（ORR）為CR+PR。藥物毒副反應(yīng)按照2009年NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ度，從第1周期開始，按不良反應(yīng)最嚴(yán)重的1次作為不良反應(yīng)計(jì)數(shù)。

1.4 隨訪

通過門診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容主要為淺表淋巴結(jié)彩超，胸片，腹部彩超，頸胸腹CT等，每隔3個(gè)月隨訪1次，隨訪截至2019年5月。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為治療開始至患者首次出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止的時(shí)間。總生存期（OS）定義為治療開始至患者首次出現(xiàn)死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類數(shù)據(jù)采用例數(shù)（百分比）表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸分析治療方案與患者PFS和OS的關(guān)系，其中模型1為單因素Cox回歸，模型2為多因素Cox回歸，調(diào)整年齡、性別、ECOG評(píng)分、B癥狀、Ann Arbor分期、LDH和PINK評(píng)分等潛在混雜因素，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入73例患者進(jìn)行分析，其中男性49例，女性24例；年齡15～75歲，中位年齡44歲，60歲以上10例；Ann Arbor分期：ⅠE期38例，ⅡE期35例；有B癥狀38例。LDH＞240 IU/L 23例；ECOG評(píng)分≥2分13例；PINK評(píng)分≥1分10例。P-Gemox方案夾心放療組與P-Gemox方案序貫放療組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 近期療效

73例患者ORR為95.9%（70/73）。P-Gemox方案夾心放療組的ORR為97.4%（37/38），P-Gemox方案序貫放療組的ORR為94.3%（33/35），兩組患者CR、PR、ORR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床病理特征比較［n（%）］Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups［n（%）］

表2 兩組患者近期療效比較［n（%）］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups［n（%）］

2.3 生存分析

隨訪截至2019年5月，中位隨訪38個(gè)月（范圍：4～85個(gè)月），死亡19例。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，本組患者3年P(guān)FS為73.5%（圖1A），3年OS為81.9%（圖1B）。P-Gemox方案夾心放療組3年P(guān)FS和OS分別為74.2%、84.1%。P-Gemox方案序貫放療組3年P(guān)FS和OS分別為72.6%、79.2%，兩組PFS及OS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.003，P=0.953；χ2=0.154，P=0.695），見圖1C～D。

圖1 ENKTL患者PFS及OS生存曲線Fig.1 The survival curves of PFS and OS for ENKTL patients

2.4 治療方案與患者PFS和OS的關(guān)系

單因素Cox回歸分析顯示，治療方案與患者PFS（HR=0.987，95%CI：0.629～1.549，P=0.987）和OS（HR=0.913，95%CI：0.578～1.441，P=0.696）無關(guān)。調(diào)整年齡、性別、ECOG評(píng)分、B癥狀、Ann Arbor分期、LDH和PINK評(píng)分等潛在混雜因素后，多因素Cox回歸分析顯示，兩組患者PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.617，95%CI：0.353～1.081，P=0.091），而P-Gemox方案夾心放療組較P-Gemox方案序貫放療組有更好的OS（HR=0.556，95%CI：0.314～0.982，P=0.043），見表3。

表3 治療方案與PFS，OS的關(guān)系Tab.3 Relationship between treatment regimens and PFS，OS

2.5 化療毒副反應(yīng)比較

P-Gemox方案不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高、胃腸反應(yīng)等以Ⅰ～Ⅱ度常見。P-Gemox方案夾心放療組較P-Gemox方案序貫放療組更容易發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度轉(zhuǎn)氨酶升高（P=0.007），其余毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者化療毒副反應(yīng)比較［n（%）］Tab.4 Comparison of side effects between the two groups［n（%）］

3 討論

ENKTL是一類惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后差的T細(xì)胞淋巴瘤，存在地域和種族分布差異［1］。該病發(fā)病率較低，難以進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，且因異質(zhì)性、治療方案不同，既往各研究報(bào)道的結(jié)果不一致［5］。早期ENKTL患者對(duì)放療敏感，療效較佳，但復(fù)發(fā)率約為40%［3］。來自國內(nèi)的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，低風(fēng)險(xiǎn)組患者接受單純放療5年P(guān)FS和OS分別是79.2%和88.8%，復(fù)發(fā)率為18.8%［4］。聯(lián)合化療可清除殘留病灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。目前專家共識(shí)推薦放化療綜合治療策略［5］。既往研究證實(shí)傳統(tǒng)CHOP或CHOP-like化療方案療效欠佳，可能與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)P-糖蛋白有關(guān)［6-8］。近來有研究發(fā)現(xiàn)［12-15］PEG-Asp是不受P-糖蛋白影響的新型抗腫瘤藥物，其機(jī)制是水解腫瘤細(xì)胞所必需的門冬酰胺，阻礙蛋白質(zhì)和DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長。WANG等［14］采用P-Gemox方案聯(lián)合放療治療35例早期ENKTL患者，CR率為80%，ORR達(dá)94.3%，2年P(guān)FS為77.1%和OS為82.9%。一項(xiàng)多中心研究［15］同樣獲得類似的結(jié)果，CR為88.6%，ORR為95.2%，3年P(guān)FS和OS分別為72.8%、73%。證實(shí)了P-Gemox方案的臨床應(yīng)用前景。本研究結(jié)果顯示，ENKTL患者整體的CR和ORR均超過91%，3年P(guān)FS為73.5%，3年OS為81.9%，說明P-Gemox方案聯(lián)合放療可有效提高臨床療效，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相吻合［15］，且OS略有優(yōu)勢，可能與納入病例數(shù)不同有關(guān)。然而本研究發(fā)現(xiàn)盡管P-Gemox方案取得了療效，仍有部分患者預(yù)后較差。進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)，P-Gemox方案夾心放療組和P-Gemox方案序貫放療組的PFS相當(dāng)，但從生存曲線上看前者有較好的生存趨勢，未發(fā)現(xiàn)兩者的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本例數(shù)相對(duì)少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。在OS方面P-Gemox方案夾心放療較P-Gemox方案序貫放療更能改善患者預(yù)后，延長生存期。但目前放療與化療的最佳組合方式，以及兩者的治療順序仍存在爭議，需進(jìn)一步多中心隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

化療毒副反應(yīng)是影響患者療效的重要因素之一，有研究報(bào)道［18］SMILE化療方案Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為100%，Ⅱ～Ⅳ度肝功能異常發(fā)生率為32%。AspaMetDex化療方案Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為42%，16%的患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度肝功能異常［19］。相比以上化療方案，P-Gemox方案毒副反應(yīng)較輕。WANG等［14］報(bào)道P-Gemox方案Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率為37.1%，未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高。LI等［15］同樣采用了相同化療方案，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少占23.4%，Ⅲ～Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶升高僅5例，Ⅲ～Ⅳ度膽紅素升高僅1例。本研究發(fā)現(xiàn)P-Gemox方案毒副反應(yīng)主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少占53.4%，Ⅲ～Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶升高僅8例，Ⅲ～Ⅳ度膽紅素升高僅1例。相比上述文獻(xiàn)［18-19］，P-Gemox方案毒副反應(yīng)較輕，且所有患者經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，無治療相關(guān)死亡，與其他文獻(xiàn)報(bào)道類似［14-15］。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，P-Gemox方案夾心放療較P-Gemox方案序貫放療更易引起Ⅰ～Ⅱ度轉(zhuǎn)氨酶升高，可能是因“三明治”夾心放療較序貫放療增加了化療周期，毒副反應(yīng)疊加所致。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)P-Gemox方案夾心放療與P-Gemox方案序貫放療治療早期ENKTL的療效及PFS相當(dāng)，而P-Gemox方案夾心放療OS更優(yōu)。但本研究為單中心回顧性研究，夾心放療和序貫化療的療效仍有待多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。