新型冠狀病毒肺炎與心血管疾病

張 梅，李 闖，2

新型冠狀病毒(2019-nCoV)是新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎，novel coronavirus pneumonia, NCP)的致病因子，是不同于2003年嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(MERS)的一種新型β冠狀病毒。病毒基因檢測顯示[1]：2019-nCoV基因組和SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。NCP發(fā)病機制研究尚不充分，但目前基于425例患者信息分析提示其中位發(fā)病年齡為59歲[2]。既往數(shù)據(jù)表明，SARS患者中合并心腦血管病的比例為17%，而其中發(fā)生重癥SARS和多器官衰竭(MODS)的危險分別是無基礎病者的1.819倍和1.974倍[3]。在早期發(fā)布的41例NCP病例中，合并心血管疾病和高血壓的患者分別占15%，且5例患者(12%)出現(xiàn)了心肌損傷[4]。心血管疾病患者更容易在2019-nCoV感染后發(fā)展為重癥患者，死亡風險更高，需要更加及時的診治。本文重點就NCP可能對心血管系統(tǒng)的影響及治療過程中心血管相關問題進行初步探討。

1 新型冠狀病毒肺炎的心血管影響

據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(第五版)》[5]，NCP典型臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱、肺部影像學改變和(或)白細胞總數(shù)正?；蚪档?，或淋巴細胞計數(shù)減少，凝血功能異常等。根據(jù)臨床癥狀將患者分為普通型、重型和危重型，而世界衛(wèi)生組織發(fā)布的指南將患者分為：單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥和膿毒癥休克[6]。據(jù)目前數(shù)據(jù)分析，NCP對心血管系統(tǒng)影響主要包括病毒直接影響，伴隨發(fā)熱、低氧、炎性反應及休克等因素對心血管系統(tǒng)的影響。

1.1 病毒直接對心血管系統(tǒng)的影響 Xu等[7]認為2019-nCoV可能會和SARS-CoV一樣，與血管緊張素轉換酶2(ACE2)有高親和力，可以經(jīng)ACE2受體感染細胞。而ACE2受體在人體不同器官和組織中表達水平并不相同，在肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞的ACE2蛋白表達水平很高[8]，這一點和患者出現(xiàn)肺部及腹瀉癥狀相契合。同時ACE2還表達于心血管、腎臟。ACE2將部分血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)轉化為Ang(1-9)或者Ang(1-7)，而后者在體內(nèi)對心血管疾病具有調(diào)節(jié)血壓、抗動脈粥樣硬化形成和改善心功能等重要作用。如果ACE2途徑受到嚴重影響，其對抗RAS系統(tǒng)的心血管保護作用也可能會被削弱。

Oudit等[9]通過小鼠的動物研究和SARS患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染可以導致心肌損傷伴隨ACE2表達的明顯降低，35%(7/20)的SARS-CoV感染患者的心肌組織中發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV病毒RNA，同時發(fā)現(xiàn)了明顯的巨噬細胞浸潤和心肌損傷，并且在出現(xiàn)SARS-CoV心肌受累證據(jù)的患者中，ACE2表達同樣明顯降低。這可能是NCP患者心肌損傷心肌酶升高的原因之一。病毒可能直接感染心肌細胞，造成病毒性心肌炎。但目前尚無NCP患者病理證據(jù)支持。

1.2 NCP伴隨情況對心血管系統(tǒng)的影響 發(fā)熱是NCP患者常見癥狀。發(fā)熱對心血管系統(tǒng)影響，輕癥患者主要表現(xiàn)為心率增快、心肌耗氧量增加、心排量下降。從而可能誘發(fā)患者缺血加重或心力衰竭。對于發(fā)熱所致的心率增快，以物理降溫為主，可適當應用藥物降溫，酌情應用藥物降低心率。重癥NCP可能引起明顯的氣體交換障礙，最終導致低氧血癥。明顯的低氧血癥可減少細胞代謝所需的能量，增加無氧酵解，使細胞內(nèi)產(chǎn)生酸中毒和氧自由基，破壞細胞膜的磷脂層。隨著缺氧的持續(xù)，細胞內(nèi)的鈣離子濃度明顯升高，導致包括細胞凋亡在內(nèi)的一系列細胞損傷。同時，低氧還會誘導炎性反應，諸如炎性反應細胞浸潤和細胞因子的釋放，導致組織進一步缺血。文獻[10]報道，重型NCP患者出現(xiàn)重度低氧血癥，血氧飽和度降至20%，可能會造成非冠脈閉塞性心肌梗死[11]。

NCP患者多數(shù)處于炎性反應狀態(tài)并常合并其他病原體感染，文獻[12]報道，99例患者中1%合并細菌感染，4%合并真菌感染，52% IL-6增高，85%紅細胞沉降率增快，86%CRP升高。此外，炎性反應狀態(tài)造成16%的患者APTT下降、30%的患者PT下降，處于高凝狀態(tài)，進一步加重栓塞風險。對于感染性炎性反應患者，正在探索的抗病毒治療、預防細菌感染、適當?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)是治療的關鍵，此外抗凝治療可應用于高凝狀態(tài)以預防缺血事件的發(fā)生。

感染性休克患者6 h內(nèi)有20%會出現(xiàn)左心室功能障礙，發(fā)病后1～3 d可增高至60%[13]。由急性全身感染引發(fā)的心肌功能抑制，以及病毒的直接和間接影響可造成心臟泵功能降低，心排血量減少，以致不能滿足組織代謝的需求，甚至引起心源性休克而危及各重要器官的血流灌注。另外，心肌功能障礙和心血管炎性反應導致腦利鈉肽和肌酸激酶升高[14,15]。對于感染性休克患者，可參照《中國急診感染性休克臨床實踐指南》[16]進行治療。應給予積極的循環(huán)支持：充分液體復蘇基礎上，改善微循環(huán)，使用血管活性藥，必要時進行血流動力學監(jiān)測以及循環(huán)替代治療等。

除此之外，基本所有NCP患者都存在一定的焦慮情緒，尤其是重癥感染患者，恐懼情緒和應激反應較為明顯。應激狀態(tài)下，大量釋放兒茶酚胺，其心臟毒性作用和縮血管作用可能會導致心律失常、血壓升高等不良反應。對于焦慮癥狀明顯的患者，可在心理疏導的基礎上適當應用鎮(zhèn)定藥物，但要避免使用中樞性鎮(zhèn)定藥物，防止呼吸抑制。

1.3 NCP藥物治療對心血管系統(tǒng)的影響 目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)證明現(xiàn)有抗病毒治療對2019-nCoV有效。江華等[17]薈萃分析SARS和MERS臨床研究信息，認為洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)對2019-nCoV可能有效。目前，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(第五版)》[5]和《北京協(xié)和醫(yī)院關于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》[18]均建議使用LPV/r治療。洛匹那韋是一種HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制藥。作為復方制劑，利托那韋可以抑制CYP3A4介導的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。達蘆那韋也是一種HIV-1蛋白酶抑制藥，選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。在利托那韋的作用下，達蘆那韋的全身暴露量增加約14倍。

洛匹那韋、達蘆那韋和利托那韋都是CYP3A4異構體的抑制藥。他們與主要由CYP3A4代謝的藥物同時使用時，可導致這些藥物血漿濃度升高，延長其療效的同時會增加不良反應。因此這些藥物與常規(guī)的心血管疾病治療藥物利伐沙班和阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等合用時會發(fā)生藥物之間相互作用。洛匹那韋、達蘆那韋還會使血漿總膽固醇和三酰甘油濃度較大幅度升高，引起高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥。在對接受蛋白酶抑制藥治療的HIV感染患者的觀察中，曾報告了新發(fā)糖尿病、原有糖尿病加重和高血糖的病例。因此對NCP合并心血管疾病或高危人群應用此類藥物時，須監(jiān)測血脂和血糖，對血糖或脂質(zhì)紊亂給予適當?shù)奶幚?。阿比朵爾是通過抑制流感病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒的復制，最近發(fā)現(xiàn)阿比朵爾能有效抑制冠狀病毒達到60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。有望應用于臨床試驗觀察。

據(jù)來自美國的1例報道，Remdesivir可以明顯緩解患者癥狀[19]，目前該藥已于我國開展Ⅲ期臨床試驗，尚無該藥在心血管系統(tǒng)不良反應的報道。α-干擾素作為廣譜抗病毒藥物，在此次NCP治療中也有應用，其上市后數(shù)據(jù)顯示與利巴韋林聯(lián)用時，有可能引起心外膜炎、心律失常等不良反應，但發(fā)生概率較小。糖皮質(zhì)激素作為緩解呼吸困難時的短期用藥，其中甲潑尼龍是急性心力衰竭患者慎用藥物，心血管系統(tǒng)常見不良反應包括：血壓增高、血糖增高、水鈉潴留、高脂血癥等。另外，NCP患者可能會存在凝血功能的異常，很多心血管疾病患者在使用抗凝和抗栓治療，檢測凝血功能極為重要。

2 合并心血管疾病的NCP患者管理

2.1 NCP患者合并急性心肌梗死 急性心肌梗死發(fā)病急、致死性高、最佳救治窗口期短，在目前絕大部分地區(qū)啟動限制出入、限制交通的情況下，對急性心肌梗死患者的轉運救治流程可能造成一定影響。在目前特殊背景下，急性心肌梗死診治原則包括：(1)對于明確診斷STEMI的患者如果能完全排除新冠肺炎，應該按照胸痛中心的常規(guī)流程進行救治；但如果患者首診于不具備急診PCI能力的醫(yī)院，應首選靜脈溶栓治療(盡量選用第三代溶栓藥物)，盡可能減少轉運。(2)無論是標準版胸痛中心還是基層胸痛中心，疑似/確診的新冠肺炎患者如確診為STEMI，若發(fā)病在12 h之內(nèi)，原則上首選在首診醫(yī)院溶栓治療。溶栓成功患者繼續(xù)在隔離病房進行觀察，后續(xù)如果排除新冠肺炎，則安排轉入心血管內(nèi)科擇期冠脈造影；如果確診為新冠肺炎則轉入定點醫(yī)院隔離病房進行后續(xù)治療。(3)溶栓失敗或者具有溶栓禁忌證的患者，須進一步評估患者行急診PCI的獲益與醫(yī)患雙方所承擔的風險(醫(yī)護人員感染風險+患者的手術風險)比，如果風險大于獲益，或雖然PCI獲益較大但患者本人或家屬不同意手術，或者發(fā)病超過12 h且血流動力學穩(wěn)定的患者則轉入隔離病房保守治療，進一步排查肺炎。如果獲益顯著大于風險且患者與家屬均同意手術，則進行急診PCI。詳見《新冠肺炎流行期間胸痛中心常態(tài)化運行專家共識》。STEMI患者診治流程見圖1。

圖1 新冠肺炎防控形勢下STEMI患者診治推薦流程圖

2.2 心力衰竭 心力衰竭患者長期處于水鈉潴留、免疫抑制狀態(tài)，任何感染都有可能引起心力衰竭加重，對2019-nCoV更易感，感染后更容易發(fā)展成為重癥病例。上海衛(wèi)健委公布的首例病例信息，88歲患者，嚴重的高血壓、心功能不全病史，感染2019-nCoV后死于心力衰竭和全身多臟器功能障礙(MODS)。由于NCP患者通過病毒直接感染心肌或者間接作用以及炎性反應風暴等可能會導致心力衰竭、心律失常等。既往SARS病例發(fā)現(xiàn)，患者心臟的舒張功能會出現(xiàn)輕度減退，但收縮功能相對正常，且大多都會隨著SARS的痊愈而恢復，但NCP患者是否會出現(xiàn)同樣規(guī)律，尚不可知。

心力衰竭患者在嚴格生活方式管理的同時較健康人群應更注重病毒防護，勤洗手、多通風、盡量避免外出活動。對于合并心力衰竭的NCP或疑似患者，診治過程中更要注意監(jiān)測患者心功能，及早應用抗生素預防伴發(fā)的細菌和真菌感染。嚴格控制患者入量的同時，采用多種利尿藥及劑型交替、聯(lián)合用藥方案增加患者出量，保證患者出入量負平衡。其余治療同心力衰竭的治療指南。

2.3 高血壓 對于未感染NCP的高血壓患者，在目前疫情防控形勢嚴峻的情況下，要做到以下3點：(1)生活方式管理。不可暴飲暴食、高鹽高脂飲食，在控制體重的同時戒煙戒酒、規(guī)律作息，保證充足睡眠。(2)按時規(guī)律服藥。高血壓患者切不可自行減藥或停藥。(3)減少醫(yī)院就診頻率。若出現(xiàn)血壓過低或難以控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥120 mmHg)時，可于醫(yī)院急診就醫(yī)。對伴有高血壓的NCP或疑似患者，應激和焦慮等導致的兒茶酚胺升高等，都可以導致血壓升高。同時由于潛在的攝入不足、發(fā)熱、出汗等，導致容量不足和電解質(zhì)紊亂，可以引起血壓下降。因此要適時調(diào)整藥物。

現(xiàn)已知NCP的發(fā)病機制，很可能是感染的病毒與人呼吸道和肺組織的ACE2相結合后，導致的一系列瀑布反應。這也是前期報道死亡的NCP病例中合并有高血壓者比例較大的可能原因，達到60.9%。高血壓患者常服用的普利類降壓藥也就是ACEI類降壓藥，在抑制ACE1的同時，也會使ACE2反射性增加。Ferrario等研究，給大鼠應用ACEI類藥物(賴諾普利)和ATI受體拮抗藥(氯沙坦)后血壓下降的同時，ACE2水平分別增高4.7和2.8倍。理論上講對于新型冠狀病毒可能有加速病毒復制或進入細胞作用。但是在NCP患者中，ACE2的水平增加對于肺細胞及心血管系統(tǒng)的具體影響還有待于進一步驗證。

世界高血壓聯(lián)盟前主席劉力生教授與國內(nèi)外高血壓專家，特別是與直接腎素抑制藥發(fā)明人、緩激肽BK2受體阻斷藥創(chuàng)始人之一的瑞士Juerg Nussberger教授等反復討論后提出如下NCP高血壓患者的治療建議：(1)輕型普通NCP合并高血壓患者，考慮停用血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)和利尿劑，可改用鈣拮抗藥(CCB)。(2)重癥NCP合并高血壓患者，應立即停用ACEI 、ARB 和慎用利尿藥，改用直接腎素抑制藥阿利吉侖(aliskiren)和/或CCB。(3)危重型NCP患者合并呼吸窘迫或神經(jīng)血管性水腫時，建議一線醫(yī)師選擇合適病例使用緩激肽(Bradykinin， BK2)受體阻斷藥Icatibant。(4)直接腎素抑制藥阿利吉侖，服藥劑量與用法：150～300 mg，口服，1次/d。(5)已發(fā)生低血壓的NCP高血壓患者應停用降血壓藥物。(6)非NCP的其他高血壓患者應加強家庭自我血壓監(jiān)測，按醫(yī)囑在醫(yī)師指導下繼續(xù)服藥，不要隨意改變原有治療方案或停用降壓藥物。

2019年末爆發(fā)的NCP再次為人類衛(wèi)生防疫敲響警鐘。目前證據(jù)顯示，NCP會累及心血管系統(tǒng)，同時，根據(jù)既往SARS和MERS研究結果分析，既往合并心血管疾病的患者感染后癥狀更重，預后更差。心血管疾病患者在堅持基礎疾病治療的同時要更加注重病毒防護，避免感染。廣大戰(zhàn)疫一線醫(yī)務工作者要對合并心血管疾病的患者格外關注。讓我們共同努力，做好自身防護，保持樂觀心態(tài)，并肩作戰(zhàn)，消滅疫情。