Irisin與多囊卵巢綜合征代謝紊亂的研究進(jìn)展

李楊，閆洪亮，胡同秀，尚玉敏

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種具有生殖、代謝、心理特征的常見生殖內(nèi)分泌代謝性疾病[1]，我國PCOS患病率高達(dá)5.6%[2]，PCOS患者的代謝紊亂似乎比單純的生殖障礙更為復(fù)雜，PCOS近期代謝特征主要包括高雄激素血癥、脂代謝異常、糖代謝異常；遠(yuǎn)期代謝特征為心血管疾病、妊娠期糖尿病、2型糖尿病、高血脂癥和非酒精性脂肪肝等，幾乎影響女性一生的健康[3]。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一系列因素導(dǎo)致的能量穩(wěn)態(tài)受損，多數(shù)PCOS患者伴有MS。機(jī)體在應(yīng)對代謝紊亂時維持能量平衡是主要挑戰(zhàn)，過氧化物酶體增殖物受體 γ共激活因子 1α（proliferatoractivated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC1-α）負(fù)責(zé)線粒體和過氧化物酶體生物合成，是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和能量平衡的關(guān)鍵基因之一。運動誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC1-α，PGC1-α作為轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)靶基因Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（FNDC5）的表達(dá)，鳶尾素（Irisin）是一種分泌型FNDC5，從肌肉釋放到血液循環(huán)中，肌源性Irisin靶向調(diào)節(jié)白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中的白色脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化成棕色脂肪細(xì)胞，棕色脂肪細(xì)胞通過解耦聯(lián)蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）將線粒體內(nèi)氧化產(chǎn)生的能量以熱的形式散發(fā)[4-5]。另外，雌激素受體相關(guān)受體（estrogen receptor related receptors，ERR）作為重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，與PGC1-α協(xié)同促進(jìn)FNDC5-Irisin信號通路。肌源性Irisin亦可通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）-MAPK信號通路促進(jìn)白色脂肪棕色化及產(chǎn)熱[4,6]，亦可通過刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）向細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖[7]。然而Irisin在PCOS發(fā)生與進(jìn)展研究中的作用尚存在爭議，總結(jié)近幾年的相關(guān)研究擬闡明Irisin與PCOS核心特征之間的關(guān)系，尋求PCOS診治的新靶點。

1 PCOS患者循環(huán)中Irisin表達(dá)水平

PCOS是一種以高雄激素血癥、少排卵或無排卵和（或）多囊樣卵巢為特征的疾病，且常伴有血脂異常、胰島素抵抗（insulin sensitive，IR）等代謝障礙。Irisin作為肌肉分泌的激素之一，因其具有促進(jìn)白色脂肪棕色化、減輕體質(zhì)量、改善IR的作用而倍受關(guān)注，被視為代謝性疾病的治療靶點。最近多數(shù)研究及薈萃分析表明，PCOS患者循環(huán)Irisin水平高于健康女性，且發(fā)現(xiàn)Irisin與PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血癥等代謝紊亂相關(guān)因素密切相關(guān)[8-10]。少數(shù)學(xué)者認(rèn)為PCOS患者循環(huán)Irisin水平與健康女性無差異[11]，甚至低于健康女性[12]。雙側(cè)卵巢打孔術(shù)后血清Irisin比術(shù)前降低[13]。因而血清Irisin有望成為診斷和監(jiān)測PCOS治療過程中有價值的生物標(biāo)志物。

2 Irisin是PCOS表型分類的標(biāo)志物

基于鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，PCOS可分為高雄激素表型、稀發(fā)排卵表型及多囊樣卵巢改變（PCO）表型，而IR和代謝障礙不包括在PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。Zhang等[14]將117例按鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷的PCOS患者分為不同表型，研究Irisin與PCOS表型的相關(guān)性，結(jié)果表明循環(huán)Irisin水平與高雄激素表型有關(guān)，與稀發(fā)排卵表型及PCO表型無關(guān)，Irisin可作為PCOS表型分類的標(biāo)志物。而另一項基于青春期人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)年齡及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）配對后，循環(huán)Irisin與高雄激素血癥、平均卵巢體積（MOV）、IR程度、黃體生成激素（LH）水平呈正相關(guān)[15]，提出Irisin可正向預(yù)測青少年P(guān)COS的高雄激素表型；Irisin與MOV增大呈正相關(guān)，但與雙側(cè)竇卵泡總數(shù)的關(guān)系不確切?？傊?，循環(huán)Irisin水平對PCOS高雄激素表型有預(yù)測價值。

3 Irisin與PCOS患者人體成分

肥胖是PCOS患者常見的脂代謝紊亂，人體循環(huán)Irisin水平與體質(zhì)量、脂肪量、BMI、腰臀比呈正相關(guān)，表明肥胖是增加人體循環(huán)Irisin水平的主要原因之一。目前研究表明PCOS患者BMI與Irisin水平無關(guān)[11]或呈正相關(guān)[16]，尚無統(tǒng)一結(jié)論。按照BMI分層的研究發(fā)現(xiàn)，BMI≥25 kg/m2的PCOS患者循環(huán)Irisin水平高于BMI＜25 kg/m2的患者，調(diào)整BMI后，PCOS患者循環(huán)Irisin水平與健康對照組相當(dāng)[10]。血脂異常的PCOS患者Irisin水平高于血脂正常的PCOS患者[12]。

人體成分比BMI更能客觀反應(yīng)人體的健康狀態(tài)，人體成分均衡是維持健康狀態(tài)的最基本條件之一。采用雙能X線對PCOS患者進(jìn)行人體成分分析發(fā)現(xiàn)，較健康人群相比PCOS患者的頭部脂肪比例、android 脂肪%/gynoid 脂肪%（A/G）、脂肪量/身高2、腹部脂肪%/腿部脂肪%、總肌肉含量、軀干肌肉含量、肌肉含量/身高2和四肢肌肉含量/身高2偏高，而軀干/四肢脂肪含量低于健康人群[11]。Pukaj?o 等[17]發(fā)現(xiàn)PCOS患者和健康受試者血漿Irisin濃度與體內(nèi)脂肪含量有關(guān)，Irisin與肌肉含量、腹部脂肪比例和體脂含量呈正相關(guān)，而與脂肪含量呈負(fù)相關(guān)[4]。體脂含量＞40%的PCOS患者Irisin水平高于體脂含量＜30%者，且Irisin濃度與android型脂肪組織呈正相關(guān)[17]。人體成分分析顯示PCOS患者脂肪含量增加，有趣的是體內(nèi)肌肉含量亦較正常人群增高，在所有人體成分指標(biāo)中總肌肉含量對PCOS患者的Irisin濃度具有顯著影響。

靜息狀態(tài)下肥胖女性較瘦型女性血清Irisin水平高，但急性有氧運動時瘦型女性血清Irisin水平顯著增加，而肥胖女性血清Irisin水平對運動的反應(yīng)減弱。研究表明切除大鼠雙側(cè)卵巢后血清Irisin水平增加，體脂含量增加，經(jīng)檢測肌肉中FNDC5 mRNA和蛋白質(zhì)水平均增加，而PGC1-α的表達(dá)不變，表明Irisin不僅通過激活PGC1/ERR-α-FNDC5-Irisin信號通路發(fā)揮作用，可能還存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制，亦或與機(jī)體發(fā)生Irisin抗性和改變葡萄糖代謝方式有關(guān)[18]。

Irisin可增強(qiáng)成骨細(xì)胞的分化[19]，絕經(jīng)后婦女循環(huán)Irisin水平與骨質(zhì)疏松性骨折有關(guān)，最近，動物實驗證明Irisin在促進(jìn)骨骼合成及代謝中發(fā)揮作用，主要增加皮質(zhì)骨質(zhì)量和強(qiáng)度。Irisin可調(diào)節(jié)整個脛骨中的骨骼基因（Opn和Sost基因）表達(dá)，并刺激體內(nèi)成骨[20-21]。健康女性血清Irisin水平與骨密度呈正相關(guān)，但在PCOS患者中，校正BMI和年齡后，血清Irisin水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

綜上，Irisin與PCOS患者體脂含量、肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)，與骨密度呈負(fù)相關(guān)；究其原因，可能與PCOS患者產(chǎn)生Irisin抵抗有關(guān)，肌肉組織分泌過量Irisin，但靶器官受體缺乏導(dǎo)致體內(nèi)處于Irisin相對缺乏狀態(tài)；亦可能與Irisin在PCOS患者肌肉骨骼代謝中的作用機(jī)制不同有關(guān)。增加PCOS患者對Irisin的敏感性，糾正脂代謝異常，有望成為PCOS潛在的治療靶點。

4 Irisin與IR

代謝性疾病的特征是外周組織IR。大約85%的PCOS患者伴有不同程度的IR[2]，其罹患糖尿病的概率約為健康女性的4倍。葡萄糖鉗夾試驗是鑒別β細(xì)胞對于胰島素反應(yīng)敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)，Adamska等[22]對BMI及年齡匹配的57例PCOS患者和20例健康女性進(jìn)行高胰島素-正常血糖鉗夾試驗，發(fā)現(xiàn)PCOS患者在基線狀態(tài)時Irisin濃度高于健康女性，靜脈輸注負(fù)荷量胰島素后PCOS患者血清Irisin濃度顯著降低，在試驗結(jié)束時，PCOS患者血清Irisin濃度仍高于健康女性；另一項高胰島素-正常血糖鉗夾試驗亦發(fā)現(xiàn)PCOS患者循環(huán)Irisin降低時間比健康對照組晚2 h[10]。據(jù)此推測PCOS患者在基線時血清Irisin濃度增加和對胰島素輸注的反應(yīng)不足可能是IR的繼發(fā)因素。PCOS患者口服二甲雙胍3個月后，循環(huán)Irisin水平降低且IR改善[8]。上述研究證實PCOS患者高胰島素血癥的反應(yīng)受損導(dǎo)致Irisin異常高表達(dá)，應(yīng)用二甲雙胍可降低PCOS患者循環(huán)Irisin水平，PCOS患者存在IR的同時可能還伴有Irisin抵抗。

2型糖尿病患者和妊娠期糖尿病患者血清Irisin水平均降低[23]，研究發(fā)現(xiàn)伴IR的PCOS患者較不伴IR的PCOS患者循環(huán)Irisin水平升高。PCOS患者Irisin增加可能為彌補(bǔ)胰島素敏感性降低、代謝紊亂而出現(xiàn)的適應(yīng)性反應(yīng)?；钚匝醮兀≧OS）→p38MAPK→PGC1-α→Irisin→betatrophin→β細(xì)胞再生信號通路參與IR的發(fā)生發(fā)展，運動時ROS水平升高激活p38MAPK，激活的p38MAPK通過鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅳ（CaMKⅣ）、鈣調(diào)磷酸酶（CnA），誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2（MEF2）介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活下游 PGC1-α[4]，PGC1-α 通過增加FNDC5的表達(dá)，分泌Irisin，其作用于白色脂肪細(xì)胞以刺激UCP1表達(dá)，促進(jìn)betatrophin表達(dá)和β細(xì)胞再生，進(jìn)而降低IR。然而，PCOS患者循環(huán)Irisin水平高并不能促進(jìn)β細(xì)胞再生，可能與IR和代謝紊亂導(dǎo)致對Irisin適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)，與Sanchis-Gomar等[24]的觀點一致。

5 Irisin與PCOS患者生殖障礙

PCOS患者生殖障礙主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵和不孕，Irisin在 PCOS患者的子宮內(nèi)膜和卵泡液（follicular fluid，F(xiàn)F）中表達(dá)異常，研究發(fā)現(xiàn) Irisin高表達(dá)可通過促進(jìn)白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）和整合素αvβ3的表達(dá)改善子宮內(nèi)膜容受性。PCOS小鼠模型腹腔注射重組Irisin后，小鼠子宮內(nèi)膜中LIF和整合素αvβ3 mRNA與蛋白表達(dá)升高，子宮內(nèi)膜腺體面積、腺腔面積和子宮內(nèi)膜平均厚度均增加[25]。

PCOS患者顆粒細(xì)胞的異常代謝可能導(dǎo)致不孕，接受體外受精（in vitro fertilization，IVF）治療的PCOS患者血清和卵泡液中Irisin水平升高。卵泡液與血清Irisin水平呈正相關(guān)且均低于非PCOS女性血清Irisin水平，但并不影響PCOS患者的獲得卵母細(xì)胞數(shù)量、受精卵和轉(zhuǎn)移胚胎的數(shù)量及妊娠率無差異[26]。Bakhshalizadeh等[27]用DHEA誘導(dǎo)的PCOS小鼠模型中顆粒細(xì)胞中FNDC5的表達(dá)量比正常小鼠顆粒細(xì)胞降低，而PGC1-α表達(dá)水平無差異，但卵丘細(xì)胞中FNDC5轉(zhuǎn)錄水平降低，可見FNDC5在調(diào)節(jié)PCOS顆粒細(xì)胞代謝中并非通過PGC1-α-FNDC5-Irisin軸發(fā)揮作用，其調(diào)節(jié)Irisin表達(dá)的機(jī)制尚不明確。目前關(guān)于Irisin對PCOS生殖障礙影響的研究較少，需進(jìn)一步探究Irisin在女性生殖中的作用。

6 結(jié)語

Irisin是新近發(fā)現(xiàn)的在PCOS患者體內(nèi)異常表達(dá)的肌肉因子，其生理病理活性逐漸為學(xué)者們所重視。Irisin在PCOS中的作用機(jī)制不同于肥胖、糖尿病等代謝性疾病，雖然PCOS的病因尚不明確，但I(xiàn)risin異常表達(dá)介導(dǎo)的代謝紊亂可能在PCOS的發(fā)生與進(jìn)展中起重要作用，將是未來研究的重點。Irisin有望作為一個新型因子為PCOS治療及其并發(fā)癥防治提供新的突破點，但其在PCOS中的作用機(jī)制仍有待后續(xù)的研究進(jìn)一步驗證及補(bǔ)充。