炎癥因子與子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

孫瑤琦，蔣惠慈，劉潔

子宮腺肌?。╝denomyosis）是指子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)侵入子宮肌層形成局灶性或彌漫性的異位病灶，并伴有周圍子宮肌層細(xì)胞的代償性肥大和增生[1]。流行病學(xué)研究顯示，子宮腺肌病的發(fā)病高峰年齡為40～50歲，其中約有40%～60%的患者曾有月經(jīng)過多的表現(xiàn)，15%～30%有進(jìn)行性加劇的痛經(jīng)經(jīng)歷。而隨著女性初次生育年齡的推遲，與子宮腺肌病相關(guān)的女性不孕癥及產(chǎn)科不良結(jié)局的發(fā)生越來越多見[2]，因此子宮腺肌病對(duì)女性的身心健康都存在著極大的影響。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，子宮腺肌病的發(fā)病可能與雌激素、子宮內(nèi)膜損傷與修復(fù)機(jī)制、遺傳及免疫等多方面有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病中各種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞及免疫因子，如白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等的表達(dá)存在異常，因此子宮腺肌病逐漸被認(rèn)為是一種慢性炎性疾病[1，3]。現(xiàn)綜述近年炎癥因子在子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展。

1 IL-1β與子宮腺肌病

IL-1β是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有多種功能的細(xì)胞因子。在子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中，IL-1β能夠通過髓樣分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信號(hào)誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，使用IL-1R1中和抗體后，IL-1β誘導(dǎo)的這種增殖效應(yīng)明顯減弱[4]。而在子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清和腹水中，IL-1β的表達(dá)也存在異常升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-1β能夠刺激異位內(nèi)膜產(chǎn)生IL-6、IL-8、環(huán)氧合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）等多種炎性因子，增強(qiáng)細(xì)胞的黏附與增殖能力，增加異位內(nèi)膜組織的侵襲活性[5-6]。

在因子宮腺肌病而行子宮切除術(shù)的患者中，其在位內(nèi)膜IL-1β的表達(dá)明顯高于健康女性[7]。IL-1β的異常增高可能意味著子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)。作為一種促炎因子，IL-1β能夠通過多種途徑啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，包括誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、活性氧簇和氮、前列腺素E2（prostagkandin E2，PGE2）和蛋白水解酶等；上調(diào)IL-2R的表達(dá)以促進(jìn)T細(xì)胞的增殖；激活多種信號(hào)通路[如核因子κB（NF-κB）和磷酸肌醇-3激酶通路]等[8]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過IL-1β處理的內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞，其中Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（rasrelated C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的活性及磷酸化 p65（phospho-p65，p-p65）、磷酸化蛋白激酶B（phospho-Akt，p-Akt）的水平明顯增高，β-連環(huán)蛋白（β-catenin） 的核易位增加，NF-κB 及 Wnt/βcatenin信號(hào)通路異常激活，而口服大黃素能夠以劑量依賴性的方式有效地抑制由IL-1β刺激所引起的NF-κB的表達(dá)和Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活[9]。NF-κB作為一種具有抗細(xì)胞凋亡作用的信號(hào)通路，其激活能夠抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促使血管生成和細(xì)胞增殖，而β-catenin則被認(rèn)為是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的一種調(diào)節(jié)因子，這兩條信號(hào)通路的異常激活可能與子宮腺肌病發(fā)生過程中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵入子宮肌層的內(nèi)膜上皮和腺體細(xì)胞的持續(xù)存活有關(guān)[10]。因此大黃素或許能夠成為子宮腺肌病的治療藥物之一。

此外，陳莉等[11]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病在位內(nèi)膜IL-1的表達(dá)及其對(duì)IL-1作用的敏感性增高，在IL-1的作用下，其下游因子IL-8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的表達(dá)均增強(qiáng)，而內(nèi)皮抑素（Endostain，ENS）卻無明顯改變。IL-8及VEGF都是血管生成的刺激因子，ENS則具有抑制新生血管形成的作用，子宮腺肌病在位內(nèi)膜此種異常使得血管生成的平衡被破壞，最終導(dǎo)致內(nèi)膜血管增生活躍，這可能也是子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制之一。

2 IL-6與子宮腺肌病

IL-6的生物學(xué)效應(yīng)由兩種不同的受體介導(dǎo)。IL-6R復(fù)合物與輔助受體gp130結(jié)合，激活經(jīng)典的gp130-JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮其抗炎及防御作用，但I(xiàn)L-6R僅表達(dá)于肝細(xì)胞、白細(xì)胞和巨核細(xì)胞，故血清中還存在著另一種可以與IL-6結(jié)合以活化gp130的受體——可溶性IL-6R（sIL-6R），其存在顯著增加了IL-6的效應(yīng)細(xì)胞種類。sIL-6R復(fù)合物與gp130結(jié)合后能夠通過活化“反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”途徑來發(fā)揮其促炎作用，包括募集巨噬細(xì)胞、激活內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、抑制T細(xì)胞的凋亡和Treg細(xì)胞的分化以及誘導(dǎo)基質(zhì)組織的炎癥反應(yīng)等[12]。Jiang等[13]通過比較患有及未患有子宮內(nèi)膜異位癥女性的血清和腹腔液發(fā)現(xiàn)，患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性，血清中IL-6、IL-37的水平明顯高于未患有該疾病的女性，且IL-6、IL-37的水平隨著病情的進(jìn)展而升高，因此IL-6和IL-37或許可作為子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物之一。而在許多炎癥性及代謝性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病等中也發(fā)現(xiàn)了IL-6的異常表達(dá)，且IL-6R的單克隆抗體——托珠單抗也已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療[12]。因此對(duì)于IL-6在子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮作用的探究可能為該疾病的診治提供新的思路。

在女性生殖系統(tǒng)中，正常子宮內(nèi)膜的上皮及基質(zhì)細(xì)胞都能夠表達(dá)IL-6。Jiang等[1]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜與異位內(nèi)膜中Toll樣受體（Toll-like recptors，TLRs）、IL-6、IL-8 的表達(dá)水平較正常子宮內(nèi)膜明顯升高，而經(jīng)細(xì)菌脂多糖（LPS）處理后的內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞，其TLR4、IL-6及IL-8水平亦明顯升高，同時(shí)增殖和侵襲能力得以增強(qiáng)[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中CD68+的巨噬細(xì)胞及IL-6的表達(dá)明顯高于子宮肌瘤組及正常對(duì)照組，且病灶組織中CD68的表達(dá)水平與IL-6呈正相關(guān)[14-15]。而在與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，也發(fā)現(xiàn)了IL-6表達(dá)的升高[16]。這說明子宮腺肌病中CD68+巨噬細(xì)胞的大量活化，也可能是IL-6表達(dá)升高的原因之一。IL-6表達(dá)的升高，一方面能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulator T-cells，Tregs）分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞合成抗體，促使多種活性細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部炎癥反應(yīng)的紊亂，增強(qiáng)在位內(nèi)膜的增殖、定位及侵襲能力[14]，另一方面還能夠促進(jìn)血管生成和有絲分裂[15-16]，這可能也與子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但其具體機(jī)制尚未明確。另有學(xué)者在探究黃連素的治療作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在給予黃連素后，LPS誘導(dǎo)所致的內(nèi)膜侵襲效應(yīng)明顯減弱，IL-6、IL-8的表達(dá)下降，增殖的內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞凋亡增加，該藥可能成為子宮腺肌病的治療藥物之一[17]。

此外，子宮腺肌病可能不僅是一個(gè)局部的病變，在患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了IL-6水平的異常升高，且其升高水平還與痛經(jīng)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這表明患有該疾病的患者可能處于一種全身炎性壓力狀態(tài)，且這種炎性壓力還與其臨床特征有良好的相關(guān)性[18]。因此對(duì)子宮腺肌病痛經(jīng)患者IL-6水平的控制或許能夠改善其痛經(jīng)癥狀，提高其生活質(zhì)量。

3 IL-10與子宮腺肌病

IL-10主要來源于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs），是一種具有免疫抑制及免疫刺激作用的細(xì)胞因子。IL-10一方面能夠降低抗原提呈細(xì)胞（APC）的抗原提呈作用，抑制主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）類抗原的表達(dá)，抑制多種炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，限制過度的輔助 T 細(xì)胞 1（helper T lymphocyte 1，Th1）免疫反應(yīng)；另一方面其還能發(fā)揮免疫刺激作用，如激活肥大細(xì)胞、促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖等[19]。

IL-10是女性生殖系統(tǒng)中一種非常重要的細(xì)胞因子，在整個(gè)月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜上皮及基質(zhì)均有IL-10的表達(dá)。在子宮腺肌病患者的在位、異位內(nèi)膜中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了IL-10水平的異常升高[20]。這種異常亦存在于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種腫瘤性疾病中，其可以抑制正常的抗腫瘤免疫應(yīng)答，干擾機(jī)體的免疫監(jiān)視[21]。由此推測(cè)，在子宮腺肌病中，在位內(nèi)膜也可能通過增加IL-10的表達(dá)減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制獲得性免疫反應(yīng)，逃避正常的免疫監(jiān)視，使其能順利地侵入內(nèi)膜，異位內(nèi)膜中過量的IL-10也可能幫助其免于免疫清除，從而在子宮肌層中持續(xù)存在。

在正常妊娠早期，子宮內(nèi)膜IL-10和IL-10R1的表達(dá)水平即會(huì)上升，并在滋養(yǎng)細(xì)胞中誘導(dǎo)免疫抑制因子人白細(xì)胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）的表達(dá)，下調(diào)MHCⅠ類和Ⅱ類抗原的表達(dá)，從而誘導(dǎo)免疫耐受，建立并維持正常的妊娠狀態(tài)。在多種妊娠相關(guān)性疾病，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期等中均已發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜或胎盤組織中IL-10水平的異常降低[15-22]。而在子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜種植窗內(nèi)，IL-10的表達(dá)水平及多種胚胎植入相關(guān)因子，如同源盒基因A10（HOXA10）基因，較正常女性明顯降低，這可能提示子宮腺肌病患者不孕發(fā)生率的異常升高與種植窗內(nèi)IL-10異常降低有關(guān)，這種免疫耐受的缺乏使得子宮腺肌病患者的胚胎植入成功率較正常女性下降，且早期妊娠流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)亦大大提高[15，23]。但這一結(jié)果可能與上述子宮腺肌病女性內(nèi)膜IL-10水平升高相反，一方面可能是因?yàn)槿〔募皩?shí)驗(yàn)處理方法的差異，另一方面也可能是該病IL-10的表達(dá)水平確實(shí)存在這一異常變化，其具體的原因還有待探究。

4 其他炎癥因子與子宮腺肌病

IL-18是一種能夠調(diào)節(jié)Th1及Th2免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子，其可溶性受體蛋白IL-18BP能夠與其結(jié)合使其“失活”，故常作為IL-18的抑制劑而存在。正常情況下，循環(huán)中IL-18BP的濃度是IL-18的20倍，能夠有效地調(diào)節(jié)IL-18的活動(dòng)，但Huang等[24]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜IL-18BP/IL-18的比值較正常女性升高，這可能是由于某種機(jī)制，使得原本與IL-18BP結(jié)合處于失活狀態(tài)的IL-18被大量“釋放”，從而影響正常的Th1及Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答，引起異常的炎癥反應(yīng)，促使子宮腺肌病的發(fā)生或發(fā)展。

中性粒細(xì)胞的趨化因子IL-8在女性生殖系統(tǒng)中的表達(dá)存在周期性，分泌晚期IL-8表達(dá)明顯增加，與月經(jīng)開始前中性粒細(xì)胞的積聚現(xiàn)象相一致，而增殖早中期內(nèi)膜高水平的IL-8表達(dá)，可能與內(nèi)膜重塑、細(xì)胞增殖及血管生成有關(guān)[25]。在子宮內(nèi)膜異位癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TLR4可以通過激活p38/ERK信號(hào)通路，促進(jìn)趨化因子受體1[chemokine(C-X-C motif)receptor 1，CXCR1]和IL-8的表達(dá)，可能促使在位內(nèi)膜增殖、黏附、定植，增強(qiáng)異位內(nèi)膜的遷移與侵襲，誘導(dǎo)新生血管的形成[26]。與正常子宮內(nèi)膜相比，子宮腺肌病患者在位及異位內(nèi)膜IL-8表達(dá)水平均有升高，其異位內(nèi)膜CXCR1受體亦有異常表達(dá)[1]，但其是否與p38/ERK通路的異常激活有關(guān)還未明確，IL-8及其受體的異常表達(dá)對(duì)子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展的影響還有待進(jìn)一步研究。此外，子宮腺肌病患者在位及異位內(nèi)膜的IL-8表達(dá)失去了周期性變化[25]，這可能使得內(nèi)膜正常修復(fù)機(jī)制發(fā)生紊亂，造成在位內(nèi)膜的異常增殖及新生血管的形成。

TNF-α是一種能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、凋亡及壞死的炎癥因子。用TNF-α誘導(dǎo)的子宮腺肌病病灶組織基質(zhì)細(xì)胞，其中NF-κB與DNA結(jié)合的活性及其下游 COX-2、VEGF 和組織因子（tissure factor，TF）等蛋白的表達(dá)升高，說明子宮腺肌病中TNF-α可能通過激活 NF-κB 途徑來誘導(dǎo) COX-2、VEGF、TF 等的產(chǎn)生，導(dǎo)致子宮腺肌病中促炎細(xì)胞因子IL-1、趨化因子IL-8的產(chǎn)生、凋亡的抑制、新生血管的生成及細(xì)胞侵襲性的提高，而TNF-α誘導(dǎo)的COX-2的升高也可能是子宮腺肌病患者痛經(jīng)的原因之一[27]。

此外，各個(gè)免疫因子及免疫細(xì)胞之間并不是完全獨(dú)立的，它們相互影響，構(gòu)建起復(fù)雜的免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)，如活化的巨噬細(xì)胞能夠分泌TNF-α，TNF-α表達(dá)的增加又反過來促使巨噬細(xì)胞分泌IL-1，這兩者共同發(fā)揮促炎作用，誘導(dǎo)IL-6及趨化因子IL-8的表達(dá)[6，11，26]，而 IL-6 及 IL-8 之間存在相互協(xié)同、相互促進(jìn)的作用[1]，它們能夠共同活化免疫細(xì)胞，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)體內(nèi)還存在著一些抗炎細(xì)胞因子，如IL-10及IL-1家族的IL-37，都能夠有效地抑制上述促炎細(xì)胞因子IL-1、TNF-α、IL-6及IL-8的表達(dá)，從而防止機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)[8，19]，在疾病狀態(tài)下，這些促炎及抗炎細(xì)胞因子往往都存在表達(dá)的異常，且其之間可能存在一定的因果關(guān)系，這些因子表達(dá)的紊亂可能使得機(jī)體免疫失調(diào)，免疫微環(huán)境改變，從而促使疾病的發(fā)生與發(fā)展。若能明確眾多炎癥因子之間相互作用的各個(gè)環(huán)節(jié)，或許能為進(jìn)一步探索子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制提供方向。

5 結(jié)語

綜上所述，炎癥因子在子宮腺肌病的發(fā)生及發(fā)展中起著舉足輕重的作用。但各個(gè)炎癥因子之間的相互作用方式及其在子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展過程中的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。此外，由于大量的疾病都存在炎癥因子表達(dá)的紊亂，越來越多的學(xué)者將這些炎癥因子作為治療疾病的靶點(diǎn)之一。如IL-1β的拮抗劑阿那白滯素（Anakinra）能夠減緩多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展，降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎機(jī)會(huì)性感染的概率，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的紅腫熱痛[28]。IL-6R抑制劑托珠單抗能夠增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中功能抑制性Treg細(xì)胞的數(shù)量，JAK抑制劑能夠阻斷IL-6介導(dǎo)的gp130-JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中由于破骨細(xì)胞的異?；罨鶎?dǎo)致的致病性骨損傷[29]。如前所述，大黃素對(duì)子宮腺肌病組織中IL-1β刺激所導(dǎo)致的多種信號(hào)通路的異常激活具有抑制作用，黃連素能夠有效地降低腺肌病內(nèi)膜IL-6、IL-8的表達(dá)水平。但在對(duì)于子宮腺肌病治療藥物的探究過程中，尚未有研究著眼于某種炎癥因子的特異性拮抗劑或激動(dòng)劑，而根據(jù)現(xiàn)有研究，炎癥因子在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，故著眼于炎癥因子可能會(huì)為子宮腺肌病的藥物治療帶來新的突破。