低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他臨床應用若干問題

涂巖 張曉良

210009 南京，東南大學附屬中大醫(yī)院腎臟科

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)的重要臨床表現(xiàn)，促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的相對或絕對缺乏是腎性貧血的最主要原因。目前腎性貧血的治療主要是EPO類似物(EPO analogue，ESA)聯(lián)合鐵劑替代輸血，但因其副作用，臨床使用受限。低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是調控EPO基因表達的轉錄因子，而脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)是調節(jié)HIF降解的限速酶。PHD抑制劑(prolyl hydroxylase inhibitor，PHI)能夠穩(wěn)定HIF而促進EPO表達。作為這一理論在臨床轉化的代表典范，羅沙司他(roxadustat)作為全球首個HIF-PHI治療腎性貧血的1.1類新藥率先在中國完成了III期臨床試驗，并于2018年底在中國獲批上市。2019年7月《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了相關研究文章[1-2]。羅沙司他雖已上市，但目前的用藥經驗大部分來自于我國的III期臨床的300多例透析患者及100余例非透析患者。因此對于廣大臨床醫(yī)生來說，缺乏長期用藥經驗。筆者作為中國III期臨床試驗主要參研單位的項目負責人，結合目前臨床實際情況，對該藥在臨床應用過程中的若干問題簡要歸納如下，以供臨床醫(yī)生參考。

一、羅沙司他的適應證如何掌握？哪些情況下使用羅沙司他要慎重？

目前我國獲批的適應癥為CKD引起的貧血，包括透析及非透析患者[3]。日本獲批的適應癥為透析患者的腎性貧血[4]。臨床中CKD患者基礎疾病較多，臨床表現(xiàn)多種多樣，尤其是透析患者，除腎性貧血外，常常合并礦物質和骨代謝異常、營養(yǎng)不良、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、尿毒癥心肌病、炎癥狀態(tài)等。因該藥為全球首創(chuàng)，在中國進行的III期臨床試驗過程中考慮到安全性等問題，研究未納入心功能III級、IV級患者，人類免疫缺損病毒、乙型肝炎表面抗原及丙型肝炎病毒抗體陽性患者，急性、亞急性心腦血管事件患者，慢性炎癥性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、類風濕關節(jié)炎)患者，明顯感染、單純紅細胞再生障礙性貧血等患者，此外18歲以下未成年人及肝功能超過正常值上限1.5倍的患者也未納入本臨床研究觀察范圍內[1-2]，因此對于這些患者在治療腎性貧血方面臨床醫(yī)生需謹慎選擇。

二、結合臨床試驗設計，目前推薦使用羅沙司他的時機如何掌握？羅沙司他的起始劑量如何計算？

該藥目前除中國外，僅在日本獲批上市(2019年9月上市)，目前的用藥依據(jù)來自于各自國家的II、III期臨床用藥經驗。中國III期臨床以患者體質量作為羅沙司他起始給藥劑量的依據(jù)，而日本以患者既往EPO使用劑量作為給藥依據(jù)。結合兩國的試驗方案，正在使用EPO的患者在血紅蛋白(Hb)為90～120 g/L時，可轉換為羅沙司他口服給藥；既往未用過EPO的患者在Hb為70～100 g/L時可考慮給藥。

中國的藥品說明書中明確提出本藥的起始治療須在專業(yè)醫(yī)療人員的監(jiān)督下進行，患者推薦的初始劑量是基于患者的體質量，透析患者為每次100 mg(45～60 kg)或120 mg(≥60 kg)，非透析患者的初始治療劑量為每次70 mg(45～60 kg)或100 mg(≥60 kg)，頻率均為3次/周，口服給藥[3]。而日本推薦的劑量是基于患者既往是否接受ESA治療及ESA的使用劑量，既往未接受ESA治療的推薦初始劑量為每次50 mg，3次/周，接受過ESA治療的初始劑量為每次70 mg(<4 500 IU/周)或100 mg/d(≥4 500 IU/周)，3次/周[4]。我國的III期臨床研究中，與對照組相比，羅沙司他組受試者2周起效，在8～10周達到治療目標，并在后續(xù)的隨訪期中Hb持續(xù)保持平穩(wěn)的目標水平；隨訪期中受試者用藥劑量無論是炎癥狀態(tài)組還是非炎癥狀態(tài)組在用藥四周后即開始減量，在26周試驗過程中羅沙司他組始終保持緩慢減量的狀態(tài)，至26周時羅沙司他組治療劑量相比0周的起始劑量下降約1/3[1-2]。

日本目前發(fā)表的關于腹膜透析患者的數(shù)據(jù)中未經過ESA治療的受試者分別接受50 mg或70 mg的羅沙司他治療，既往接受ESA治療的患者分別接受70 mg或100 mg治療，這些患者8周內Hb均逐漸升高，8周后直到治療結束穩(wěn)定在目標范圍內[5]。兩個國家受試者人種相同，結合中國及日本的說明書劑量，參照試驗中的數(shù)據(jù)，對于血液透析干體質量<60 kg、既往未使用ESA治療或ESA治療的周劑量偏小患者的初始治療劑量不宜偏大，可考慮適當減少一至兩個劑量單位，然后密切觀察治療效果。我國III期試驗中納入腹膜透析患者33例，未進行單獨亞組分析，考慮到腹膜透析患者仍有部分殘余腎功能，并參照日本的數(shù)據(jù)，腹膜透析患者的初始治療劑量為50 mg或70 mg相對更加安全；我國非透析患者起始劑量相比透析患者低了一個劑量單位，我中心在試驗過程中受試者同樣出現(xiàn)治療劑量逐漸減量的情況，因此非透析患者的初始劑量為50 mg或70 mg，治療效果應不差。

三、羅沙司他在臨床使用過程中劑量如何調整？

確定患者的起始治療劑量后，后續(xù)面臨的便是臨床療效的觀察及藥物劑量的調整，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明大部分患者在8～10周的時間內Hb可以達到目標水平，臨床隨訪頻率及藥物的及時調整顯得尤為重要。

這樣一個復雜的劑量調整表在早期是很難掌握的，甚至在藥物臨床過程中也有部分研究者在訪視過程中未將受試者用藥劑量調整正確，出現(xiàn)了不同程度的方案違背，對于大部分未接觸藥物研究的臨床醫(yī)生來說更是難上加難。盡管藥物劑量的調整通常為每4周進行一次，在早期建議患者盡量每兩周進行一次血常規(guī)的檢測，對于血常規(guī)結果的判定臨床醫(yī)生一定要慎重，掌握藥物劑量調整梯度，藥物劑量調整寧小勿大，寧減勿增，盡量避免出現(xiàn)沒有及時減量的情況出現(xiàn)，尤其是腹膜透析患者和非透析患者可能短時間內快速起效，臨床醫(yī)生須格外關注患者的Hb在2周內增加>20 g/L且Hb值>90 g/L，則劑量應降低一個階梯，必要時停藥。對于少數(shù)治療效果欠佳需要增加劑量的患者，該藥目前建議的最大劑量為200 mg或不超過2.5 mg/kg，以先達到的劑量為準。

四、羅沙司他靶目標如何掌握？達到靶目標后，是停藥還是減少劑量維持？通常維持劑量是多少？

目前中國的羅沙司他說明書治療劑量調整表中將Hb達到130 g/L作為停藥標準，待患者Hb<120 g/L后再恢復給藥并且降低一個劑量單位[3]。而我國目前透析患者Hb達標的標準為110 g/L，對于透析患者是否當患者Hb達到130 g/L才停藥，120 g/L以下恢復給藥，臨床醫(yī)生最好綜合考慮患者年齡、基礎疾病、透析通路等因素適當調整Hb的靶目標值。不同患者臨床中最終的維持劑量因人而異，在III期試驗中，我中心多數(shù)受試者維持劑量約150～210 mg/周。

五、羅沙司他治療兩周即開始起效，升高幅度也較大，短時間內Hb升高過快是否會增加心血管事件？對血液透析患者血管通路是否有影響？

羅沙司他治療兩周后，與安慰劑或EPO相比，Hb升高幅度均有統(tǒng)計學差異，個別受試者出現(xiàn)兩周內Hb升高超過20 g/L，但目前為止羅沙司他組與EPO組相比并未增加心血管事件[1-2]。2019年美國腎臟病年會公布一項羅沙司他心血管事件匯總分析報告，顯示初始透析患者與EPO組相比，羅沙司他組MACE、MACE+風險均低于EPO組，透析依賴性患者中羅沙司他組MACE+風險顯著低于EPO組，非透析依賴性患者羅沙司他心血管風險與安慰劑相當[6]。隨著我國醫(yī)療水平的提高，透析患者年齡及透析齡也逐年增大，羅沙司他III期試驗中透析及非透析人群平均年齡分別為(47.6±11.7)歲和(54.7±13.3)歲，平均透析齡(4.5±3.5)年[1]，高齡及透析齡較長的患者在試驗中的數(shù)據(jù)并不多，這部分患者使用時是否會出現(xiàn)心血管事件需在后續(xù)的臨床應用中加強觀察。血液透析患者的血管通路是他們的生命線，在III期試驗中，羅沙司他組患者發(fā)生血管通路并發(fā)癥6例(3%)，對照組發(fā)生血管通路并發(fā)癥3例(3%)，兩組發(fā)生率相比,差異無統(tǒng)計學意義，兩組受試者在試驗過程中血壓升高不良事件的發(fā)生率分別為12.3%及16.0%，血栓事件與血壓升高二者間并未發(fā)現(xiàn)有相關性[1]，仍需臨床研究進一步觀察。

六、如何評價可能的不良反應，比如高鉀血癥？

羅沙司他上市后，作為全球領先上市的新藥，大家除了關注藥品本身的有效性，更加關注它的安全性，第一版說明書中也提到了高鉀血癥的問題，該問題需分兩方面看待：一方面,說明書中提到的不良反應是來源于藥物臨床試驗中研究者判斷的不良反應報告，不同研究中心及研究者判斷標準不同，可能與藥物使用相關，也可能與藥物使用無關，并非藥物相關的不良反應；另一方面，CKD患者經過糾正貧血治療后各個方面情況都在改善，尤其是食欲方面改善明顯，血鉀相對容易升高，但在整個藥物臨床過程中羅沙司他組與對照組之間的血鉀水平比較,差異無統(tǒng)計學意義。因此,新版的說明書中未再將高鉀血癥單獨提及。但新藥在使用過程中，對任何可能出現(xiàn)的藥物相關不良反應都要高度重視，畢竟中國目前長期使用該藥的患者并不多。

七、臨床上使用重組人EPO治療貧血時，通常體內的外源性EPO水平達到很高時才能起到糾正貧血作用，而羅沙司他促進體內產生內源性EPO，二者有何區(qū)別？

外源性EPO進入人體后，需與EPO受體結合發(fā)揮作用，但血中EPO水平通常超過機體內正常上限數(shù)倍甚至百倍才能發(fā)揮作用，而羅沙司他在體內抑制HIF-PHI，促進內源性EPO產生的同時，還能降低鐵調素水平，促進鐵的利用，還能增加EPO受體敏感性，不受炎癥狀態(tài)影響，產生一個綜合作用，相較外源性EPO的單一作用而言，更具有優(yōu)勢。

八、羅沙司他作為HIF-PHI理論上會促進血管再生，長期使用是否會增加腫瘤風險？

羅沙司他作為HIF穩(wěn)定劑，其代謝通路在促進內源性EPO產生的同時，還參與血管內皮生長因子的調控，對血管再生也有一定作用[6]，從而會潛在的促進腫瘤浸潤和轉移，對于明確腫瘤或者潛在腫瘤患者并不建議使用該藥。目前臨床上使用并未發(fā)現(xiàn)該藥對腫瘤的影響，同時動物實驗中對腎性貧血小鼠連續(xù)兩年大劑量使用HIF-PHI，并未觀察到小鼠患腫瘤。羅沙司他在治療貧血時，能否促進患者血管再生是臨床醫(yī)生需要長期關注的問題。

九、一個腎臟或無腎臟、腎移植患者能否使用羅沙司他？

正常情況，體內90%的EPO由腎皮質小管之間的間質細胞(又稱纖維母細胞樣細胞，fibroblast-like cell)產生，當腎臟萎縮時，使用羅沙司他仍可促進腎臟產生內源性EPO。而肝臟是體內另一個產生EPO的器官，正常情況下體內10%的EPO由肝細胞產生，輕度缺氧時這一比例可達20%，嚴重缺氧甚至達到27%～51%[7]。有實驗表明：給予羅沙司他后，健康志愿者的血漿EPO水平升為原本EPO水平的12.7倍，有腎臟血液透析患者EPO水平升為30.8倍，無腎臟血液透析患者EPO水平升為14.5倍[8]。因此,一個腎臟或者無腎臟、腎移植患者，體內仍可產生EPO，是可以使用羅沙司他的。

十、展望

作為1.1類新藥，羅沙司他的上市，在腎臟病領域掀起了巨浪，為廣大腎性貧血患者的治療提供了一個強有力的手段，但該藥目前的臨床使用數(shù)量及時限畢竟有限，這還要依靠廣大臨床醫(yī)生在實際臨床應用中不斷積累更多的經驗。同時羅沙司他在上市后迅速在我國又開展了全球第一項IV期臨床試驗，探索羅沙司他不同起始劑量和維持給藥頻率在中國透析CKD貧血受試者中的有效性。該試驗目前仍在臨床隨訪觀察，在不久的將來會帶給大家更多的臨床相關用藥經驗。