冠心病患者血清Angptl2、Angptl4 水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系

李忠強(qiáng) 林繼紅 依仁科

遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)撫礦總醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧撫順 113008

隨著生活方式的不斷改變，經(jīng)濟(jì)和技術(shù)的不斷發(fā)展，人們健康水平顯著提高，平均壽命延長。隨著老齡化進(jìn)程的加快，冠心病發(fā)病率和病死率逐年上升，現(xiàn)已成為我國老年患者的首要死亡原因之一[1]，故加強(qiáng)對冠心病的防治也逐漸成為臨床工作重點(diǎn)之一。血管壁長期受炎癥浸潤導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是冠心病的主要致病因素，且冠狀動(dòng)脈的狹窄程度也影響患者預(yù)后，因此通過控制冠狀動(dòng)脈的狹窄程度可降低冠心病患者的病死率和致殘率[2]。血管生成素樣蛋白2（Angptl 2）是一種具有分泌性的糖蛋白，主要參與心血管炎癥的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)Angptl 2在冠狀動(dòng)脈側(cè)支的生成過程也發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用[3]。血管生成素樣蛋白4（Angptl 4）是脂蛋白脂肪酶（LPL）的一種抑制劑，LPL 可水解循環(huán)中的脂質(zhì)蛋白，促進(jìn)組織對脂質(zhì)的吸收，Angptl 4 可將活性LPL 片段轉(zhuǎn)為無活性單體，以實(shí)現(xiàn)不可逆的抑制LPL 活性，達(dá)到減少脂質(zhì)吸收、泡沫細(xì)胞形成的目的，最終抑制AS的發(fā)展[4]。本研究主要探討冠心病患者血清Angptl 2、Angptl 4 水平變化與冠狀動(dòng)脈狹窄程度之間的關(guān)系，旨在為臨床預(yù)測冠狀動(dòng)脈狹窄程度提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年6 月～2018 年12 月遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)撫礦總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的冠心病患者98 例記為冠心病組，其中男46 例，女52 例；年齡61～75 歲，平均（62.51±9.64）歲；平均體重指數(shù)（24.12±3.68）kg/cm2。根據(jù)Gensini 積分將其分為低危亞組（0 分≤Gensini積分≤20 分，36 例），中危亞組（20 分＜Gensini 積分≤60 分，32 例）、重危亞組（Gensini 積分＞60 分，30 例）。另取冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果正常的健康體檢者62 名為對照組，其中男32 名，女30 名；年齡60～70 歲，平均（61.80±8.24）歲；平均體重指數(shù)（24.68±4.12）kg/cm2。兩組性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均自愿參加并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查且符合美國ACC/AHA 指南標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要冠狀動(dòng)脈中至少有一支血管病變直徑狹窄程度≥50%；②首次確診為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有冠心病治療或服藥史，近期服用影響血脂的藥物；②合并其他心臟、心血管疾病者；③患有系統(tǒng)性感染、活動(dòng)性肝病及腎病者；④患有惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 血脂、血糖、血壓水平的檢測 受試者均在清晨測量血壓，貝克曼庫爾特AU5800 自動(dòng)生化分析儀檢測血糖、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.2.2 血清Angptl 2、Angptl 4 水平的檢測 抽取空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血5 mL，3000r/min 離心10 min，離心半徑10 cm。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定血清Angptl 2、Angptl 4 的水平，操作步驟按照試劑盒（北京博奧森生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：20160417）說明書進(jìn)行。

1.2.3 冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的評(píng)估 采用Gensini 積分[6]評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度。狹窄≤25%為1 分、25%＜狹窄≤50%為2 分、50%＜狹窄≤75%為4 分、75%＜狹窄≤90%為8 分、90%＜狹窄≤99%為16 分、狹窄＞99%為32 分。各支積分之和為最終的Gensini 積分，積分越高代表冠狀動(dòng)脈狹窄程度越嚴(yán)重。Gensini積分由3 位醫(yī)師評(píng)價(jià)，取平均值為最終評(píng)分結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較

兩組血脂、血糖以及血壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。冠心病組血清Angptl 2 水平高于對照組，Angptl 4 水平低于對照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.01）。見表1。

2.2 不同Gensini 積分亞組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較

高危亞組Angptl 2、TG、LDL-C 水平高于中危亞組及低危亞組，且中危亞組高于低危亞組；高危亞組Angptl 4 水平低于中危亞組及低危亞組，且中危亞組低于低危亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。三組間TC、HDL-C、血糖、收縮壓、舒張壓水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表2。

2.3 Pearson 相關(guān)性分析

冠心病患者Angptl 2 水平與Gensini 積分呈正相關(guān)（r=0.504，P ＜0.01），Angptl 4 水平與Gensini 積分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.598，P ＜0.01）。

3 討論

近年隨著人們生活水平的改善，心血管疾病在中老年群體的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，其中尤以冠心病的發(fā)生率最高。AS 是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)，其主要生理機(jī)制為AS 導(dǎo)致血管狹窄、堵塞，血液供養(yǎng)不充分，心臟功能下降，供血不足，出現(xiàn)各種臨床癥狀[7-9]。研究顯示[10-11]動(dòng)脈粥樣斑塊形成、冠狀動(dòng)脈狹窄程度與患者的病死率及生存質(zhì)量具有相關(guān)性。因此，識(shí)別潛在慢性炎癥分子機(jī)制在AS 及冠狀動(dòng)脈狹窄程度中的作用，對改善冠心病患者臨床癥狀，改善預(yù)后具有重要價(jià)值。

表1 兩組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

表1 兩組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Agptl 2：血管生成素樣蛋白2；Agptl 4：血管生成素樣蛋白4；1 mmHg=0.133 kPa

表2 不同Gensini 積分亞組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

表2 不同Gensini 積分亞組血脂、血糖、血壓水平及Angptl 2、Angptl 4 水平比較（）

注：與低危亞組比較，*P ＜0.05；與中危亞組比較，#P ＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Agptl 2：血管生成素樣蛋白2；Agptl 4：血管生成素樣蛋白4；1 mmHg=0.133 kPa

Angptls 是一種新發(fā)現(xiàn)的參與血管生成的分泌型蛋白，由7 個(gè)成員組成，分別為Angptl 1～7。其中Angptl 2主要由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌，在缺氧條件下可誘導(dǎo)血管生成，促使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，與脂肪組織的慢性炎性反應(yīng)密切相關(guān)[12]。有研究顯示[13]，內(nèi)皮源性Angptl 2 缺乏，致誘導(dǎo)型的一氧化氮合酶失活減少，相應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙也隨之減弱。同時(shí)Angptl 2 作為炎性因子，可加速血小板聚集，促進(jìn)粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致體內(nèi)血管的炎性反應(yīng)惡化，參與AS 的發(fā)生發(fā)展[14-19]。Angptl 4 在體內(nèi)參與血管生成、糖代謝、脂代謝等多個(gè)過程。Angptl 4 主要通過抑制LPL 活性，促使TG 水平升高，脂肪組織儲(chǔ)量減少，進(jìn)一步發(fā)展為高甘油三酯血癥。LPL 活性降低導(dǎo)致脂質(zhì)吸收減少，減緩AS 進(jìn)展，故Angptl 4 具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、防治冠心病的作用[20]。另一方面，Angptl 4 對LPL 活性的抑制，會(huì)使血漿中非酯化脂肪酸的水平降低，因而Angptl 4 也是高甘油三酯血癥的一個(gè)比較有前景的治療靶標(biāo)之一[21-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清Angptl 2 水平高于對照組，Angptl 4 水平低于對照組（P ＜0.05），提示Angptl 2和Angptl 4 在冠心病的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用，與Odagiri 等[14]、李新等[15]報(bào)道相似?？赡芤?yàn)锳ngptl 2水平升高導(dǎo)致血管壁慢性炎癥的發(fā)生，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮功能，介導(dǎo)損傷血管壁重塑過程，使斑塊不穩(wěn)定性更為嚴(yán)重[23]；另一方面，Angptl 4 降低抑制LPL 活性的功能，巨噬細(xì)胞對脂肪酸的吸收減少，進(jìn)一步抑制泡沫細(xì)胞形成[24]，增加脂質(zhì)吸收，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，Angptl 2、TG、LDL-C 隨Gensini 積分的增加逐漸升高，而Angptl 4 隨Gensini 積分的增加逐漸下降。

Pearson 相關(guān)性分析顯示，Angptl 2 與Gensini 積分成呈正相關(guān)（P ＜0.05），Angptl 4 與Gensini 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P ＜0.05）。提示Angptl 2 和Angptl 4 在臨床中對于AS 的預(yù)測價(jià)值較大?？赡芤?yàn)锳ngptl 2 水平增加影響血脂水平，紊亂的脂代謝加劇AS 的發(fā)生；Angptl 4 在常態(tài)下通過抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附，降低巨噬細(xì)胞對經(jīng)氧化修飾的LDL-C的攝取，在AS 中起保護(hù)作用。但降低的Angptl 4 易使不穩(wěn)定斑塊破裂，增加炎性反應(yīng)，促使冠狀動(dòng)脈狹窄加劇[26]。提示血清Angptl 2、Angptl 4 可能作為反映冠狀動(dòng)脈狹窄程度的潛在標(biāo)志物。

綜上所述，冠心病患者血清中Angptl 2 顯著升高、Angptl 4 顯著降低，Angptl 2 與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，而Angptl 4 與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)，Angptl 2 與Angptl 4 有望為冠心病的診斷提供新思路。