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    信迪利單抗致免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    2020-02-16 04:39:10張關(guān)敏宋楠高敏高雨農(nóng)張艷華
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年12期
    關(guān)鍵詞:信迪利視物腦炎

    張關(guān)敏,宋楠,高敏,高雨農(nóng),張艷華

    (北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所,惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室1.藥劑科;2.婦科,北京 100142)

    腫瘤免疫治療是通過主動(dòng)或被動(dòng)方式使機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答,恢復(fù)或提高機(jī)體免疫系統(tǒng)活性,充分發(fā)揮其抑制和殺傷腫瘤功能的治療方法。近年來有多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在國(guó)內(nèi)外上市,通過阻斷程序性死亡受體-1(programmed death receptor 1,PD-1)、程序性死亡配體-1(programmed death ligand 1,PD-L1)通路或細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)通路,增強(qiáng)T細(xì)胞活性,恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫功能。自2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)第一個(gè)ICIs在國(guó)內(nèi)上市以來,已有6個(gè)PD-1單抗和2個(gè)PD-L1單抗陸續(xù)獲批上市并應(yīng)用于臨床。ICIs在增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí),也非特異性地激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞,引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。本文對(duì)1例信迪利單抗致免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(neurologic irAEs)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù),探討神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的防治,以期為臨床安全使用ICIs積累資料。

    1 病例概況

    患者,女,32歲。2019年2月體檢發(fā)現(xiàn)盆腔腫物,2019年2月21日于外院行腹腔鏡下盆腔巨大腫物切除+左側(cè)輸卵管切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù),術(shù)后病理為左側(cè)輸卵管小細(xì)胞癌,直腸陷凹、網(wǎng)膜均可見累及。2019年3月18日就診我院,行PET-CT示:雙附件區(qū)高代謝囊實(shí)性占位,子宮后方可見高代謝灶,考慮轉(zhuǎn)移;腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)。2019年4月3日于我院行開腹卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),術(shù)后診斷為卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌Ⅲc期,行PD-L1檢查提示陽性率為70%。2019年5月5日開始行EP方案+信迪利單抗(依托泊苷 100 mg,靜脈滴注,第1-第5天;順鉑 30 mg,靜脈滴注,第1天—第5天;信迪利單抗 200 mg,靜脈滴注,第1天)治療5周期,末次用藥為2019年9月19日。患者于2019年10月29日開始出現(xiàn)頭暈、頭痛,視物不清、重影、視物旋轉(zhuǎn),乏力癥狀;無抽搐、無意識(shí)喪失;腹脹、反酸,進(jìn)食后有輕度惡心、少量嘔吐。2019年11月4日出現(xiàn)手部震顫。2019年11月12日患者于我院門診就診,訴近1周排尿及排便困難,查腹部平片未見明確氣液平,予灌腸后排便1次;超聲示膀胱內(nèi)尿量約800 mL,考慮尿潴留,予導(dǎo)尿、留置尿管。因頭暈、頭痛,視物不清于2019年11月14日入院,入院診斷:卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌IIIc期術(shù)后、頭暈及視物模糊待查。

    2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    患者入院時(shí)行走不穩(wěn),言語不清。體檢反應(yīng)遲鈍,跟腱反射偏低,雙側(cè)巴氏征可疑陽性。臨床藥師與醫(yī)師分析患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因:首先應(yīng)考慮是否為腫瘤腦轉(zhuǎn)移或顱內(nèi)感染,其次,該患者既往使用5周期化療及免疫治療藥物,可能為藥物導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

    患者入院第1天,血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心肌酶譜、風(fēng)濕類風(fēng)濕3項(xiàng)、甲狀腺功能5項(xiàng)結(jié)果回報(bào)正常。入院第2天行頭顱及垂體MRI檢查,結(jié)果回報(bào)均未見異常;PCT、CRP正常;行腰椎穿刺,抽取腦脊液送檢,涂片回報(bào)未見癌細(xì)胞,腦脊液常規(guī)示蛋白質(zhì)、葡萄糖正常。入院第5天腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)陰性。初步排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移及感染,考慮為藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。根據(jù)CTCAE不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1],患者癥狀較重,影響自理性日常生活活動(dòng),需要入院治療,分級(jí)為3—4級(jí)。藥師建議開始糖皮質(zhì)激素治療,入院第6天開始使用地塞米松10 mg,靜脈滴注,qd;靜注人免疫球蛋白20 g,靜脈滴注,qd。患者頭暈、視物模糊癥狀逐漸緩解。入院第11天,患者可下床獨(dú)立行走,步態(tài)正常,臥床時(shí)無頭暈,無視物模糊及旋轉(zhuǎn)?;顒?dòng)后有頭暈,無嘔吐。當(dāng)日停用靜注人免疫球蛋白,將地塞米松減量為5 mg,靜脈滴注,qd,患者癥狀持續(xù)改善。入院第21天(2019年12月5日),患者神清語利,認(rèn)知功能正常,腱反射(++),雙側(cè)巴氏征(-),無頭暈、頭痛;無視物模糊、視物旋轉(zhuǎn),可獨(dú)立行走?;颊哂诋?dāng)日出院,出院帶藥為潑尼松片30 mg口服,每天1次,藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育,告知患者潑尼松日劑量每周減少5 mg,至日劑量為5 mg,持續(xù)服用1個(gè)月后停藥。

    3.1ICIs與神經(jīng)系統(tǒng)irAEs

    3.1.1神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率 ICIs導(dǎo)致機(jī)體免疫激活,當(dāng)觸發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)抗自身抗原的體液免疫反應(yīng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí),會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。當(dāng)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),可出現(xiàn)頭痛、無菌性腦膜炎、非感染性腦炎、脊髓炎等;累及外周神經(jīng)系統(tǒng)時(shí),可出現(xiàn)格林巴利綜合征、重癥肌無力、感覺神經(jīng)或自主神經(jīng)異常等。臨床表現(xiàn)視累及的部位而異,可有非特異性的頭暈、頭痛,精神狀態(tài)改變,腸/膀胱功能異常,感覺神經(jīng)功能異常等。

    有文獻(xiàn)報(bào)道,ICIs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率可能被低估,CUZZUBBO等[2]分析匯總了文獻(xiàn)數(shù)據(jù),單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑、PD-1單抗及聯(lián)用兩種免疫治療藥物的患者,神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率分別為3.8%,6.1%,12.0%,3—4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率分別為0.7%,0.4%,0.7%,高于說明書報(bào)道發(fā)生率。SHI等[3]報(bào)道了單中心的回顧性分析結(jié)果,649例使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗的患者中,有17例(2.6%)發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)irAEs,其中3—4級(jí)者10例(1.5%);共13例接受藥物治療(10例接受糖皮質(zhì)激素、5例接受抗驚厥藥),其中8例患者死亡。DUBEY等[4]報(bào)道了1834例使用ICIs的患者,其中28例(1.5%)患者發(fā)生3—4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。文獻(xiàn)報(bào)道ICIs神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率、致死率與說明書有差異;神經(jīng)系統(tǒng)irAEs一旦發(fā)生,死亡率高,應(yīng)引起臨床重視[3,5]。

    3.1.2患者不良反應(yīng)相關(guān)性分析 本例患者自2019年5月5日開始,共使用5次信迪利單抗+依托泊苷+順鉑治療,末次用藥時(shí)間為2019年9月19日?;颊哂?019年10月29日(第1次用藥后第177天)開始出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,表現(xiàn)為頭暈、頭痛,視物不清、重影、視物旋轉(zhuǎn)、乏力,同時(shí)合并自主神經(jīng)癥狀,表現(xiàn)為尿潴留和排便困難。患者入院后行頭顱磁共振、腦脊液檢查,排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移;患者無感染征象,血常規(guī)、CRP、PCT正常,血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)陰性,排除中樞感染。因此考慮患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與藥物相關(guān)。臨床藥師對(duì)患者既往用藥情況進(jìn)行梳理,順鉑可導(dǎo)致神經(jīng)毒性,常見的有周圍神經(jīng)病和耳毒性。順鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病以感覺神經(jīng)損傷為主,癥狀包括麻木、感覺異常,呈對(duì)稱性。通常起于腳趾和手指,可向近端擴(kuò)展,累及手臂、腿部[6]。依托泊苷的神經(jīng)毒性不常見,文獻(xiàn)報(bào)道在接受大劑量依托泊苷治療的自體造血干細(xì)胞移植患者中,部分患者觀察到周圍神經(jīng)病變,表現(xiàn)為感覺異常[7]。該患者周圍神經(jīng)病變的主要表現(xiàn)為排便困難、尿潴留等自主神經(jīng)異常,與順鉑、依托泊苷所導(dǎo)致的神經(jīng)病變性質(zhì)不同。信迪利單抗說明書中提到外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.6%,考慮患者自主神經(jīng)損傷與信迪利單抗相關(guān)。

    患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)符合腦炎表現(xiàn)。未檢索到順鉑及依托泊苷導(dǎo)致腦炎的案例報(bào)道。ICIs引起的免疫相關(guān)性腦炎亦較為罕見,納武利尤單抗和帕博利珠單抗說明書中提到腦炎為罕見的irAEs;信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗說明書中均未提及腦炎的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中關(guān)于ICIs導(dǎo)致腦炎的報(bào)道也較少,LARKIN等[8]報(bào)道了納武利尤單抗單藥或與Ipilimumab聯(lián)用時(shí)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的病例,其中包括6例腦炎患者。沈燁琪等[9]報(bào)道了1例非小細(xì)胞肺癌患者使用納武利尤單抗后發(fā)生自身免疫性腦炎病例,未見信迪利單抗引起腦炎的文獻(xiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)中ICIs相關(guān)腦炎的中位發(fā)病時(shí)間為55.5 d[8]、61 d[10],最短為1 d,最長(zhǎng)841 d。DUBEY等[4]報(bào)道了由ICIs導(dǎo)致3-4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的28例患者,其中25例(89%)發(fā)生于前6個(gè)周期。綜上所述,該患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀與信迪利單抗使用存在明確的時(shí)間關(guān)系,發(fā)生時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道ICIs致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間一致。該患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能為信迪利單抗所致。

    3.2神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù) ICIs已成為繼化療及靶向治療后晚期惡性腫瘤新的治療方法,早期識(shí)別免疫治療中的irAEs,并根據(jù)相關(guān)指南和臨床經(jīng)驗(yàn)做出恰當(dāng)及時(shí)的處理,是ICIs安全應(yīng)用中的重點(diǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的診斷困難,國(guó)內(nèi)原研PD-1單抗致神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的數(shù)據(jù)很少,具體世界研究數(shù)據(jù)缺乏。自2017年至今,盡管有協(xié)會(huì)發(fā)布了irAEs處理相關(guān)的臨床指南,如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《免疫療法相關(guān)毒性的管理指南》[9]和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[10]等。目前神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的最佳治療方案仍在探索中,在神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的治療過程中,仍有較多臨床問題尚未解決,如免疫抑制藥物選擇、風(fēng)險(xiǎn)管理,癥狀不改善或復(fù)發(fā)時(shí)的處理,是否可重啟免疫治療等臨床決策。

    對(duì)于免疫相關(guān)性腦炎患者,指南推薦糖皮質(zhì)激素治療,可試用甲潑尼龍1~2 mg·kg-1·d-1或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素。如癥狀不能緩解,考慮糖皮質(zhì)激素沖擊治療,可給予甲潑尼龍1 g,療程 3~5 d,聯(lián)合人免疫球蛋白(總劑量2 g·kg-1,分次給予)。如糖皮質(zhì)激素治療7~14 d后癥狀無緩解,或自身免疫性腦病抗體陽性,考慮使用利妥昔單抗。文獻(xiàn)[3,15]報(bào)道免疫相關(guān)性腦炎致死率高,本例患者就診時(shí)癥狀較重,不良反應(yīng)分級(jí)3—4級(jí),入院后治療方案選擇靜脈糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白治療,旨在迅速緩解患者的癥狀?;颊唧w質(zhì)量55 kg,地塞米松初始日劑量為10 mg,等效于甲潑尼龍日劑量約53 mg(1 mg·kg-1)?;颊哽o注人免疫球蛋白共用藥5 d,總劑量100 g(2 g·kg-1)。免疫抑制藥物選擇、劑量及療程均符合指南推薦。

    患者出院后需較長(zhǎng)時(shí)間服用潑尼松片,臨床藥師在患者出院前,對(duì)其進(jìn)行用藥教育:①告知患者,應(yīng)晨起一次服用當(dāng)日劑量的潑尼松片,嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥,應(yīng)緩慢減停,減量過快易使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)。②患者既往無消化性潰瘍病史,長(zhǎng)時(shí)間服用糖皮質(zhì)激素時(shí),仍應(yīng)關(guān)注消化道出血風(fēng)險(xiǎn),如有不適應(yīng)及時(shí)就診。必要時(shí)應(yīng)遵醫(yī)囑口服抑酸藥,以保護(hù)胃黏膜。③長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)造成免疫抑制,感染風(fēng)險(xiǎn)增加。建議加用復(fù)方磺胺甲唑,預(yù)防機(jī)會(huì)性卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)感染。④糖皮質(zhì)激素會(huì)造成血糖升高,患者無糖尿病史,目前血糖水平正常,仍需定期監(jiān)測(cè)血糖水平。

    3.3患者可否重啟免疫治療 患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后,神經(jīng)系統(tǒng)irAEs癥狀迅速緩解。醫(yī)師詢問,待患者癥狀消失后,是否可以重啟免疫治療。藥師查閱文獻(xiàn),DUBEY等[4]報(bào)道的28例3—4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs患者中,所有患者均推遲用藥或永久停藥,10例患者再次使用相同或不同種類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,6例患者再次發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)irAEs緩解后重啟ICIs治療的經(jīng)驗(yàn)有限,目前指南建議中重度神經(jīng)系統(tǒng)irAEs患者應(yīng)永久停止免疫治療[11-12]?;颊叱鲈汉竽[瘤穩(wěn)定,無復(fù)發(fā)征象,根據(jù)指南及文獻(xiàn),藥師不建議患者重啟免疫治療。

    本文報(bào)道的患者在第1次使用信迪利單抗后第177天出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,后逐漸加重,irAEs分級(jí)為3—4級(jí),予停藥并給予地塞米松、人免疫球蛋白治療后患者癥狀明顯緩解,后因出院改為口服潑尼松治療,并逐漸減量至癥狀完全消失?;仡櫥颊叩闹委熯^程,也存在一定不足,指南建議在患者腦脊液檢查結(jié)果回報(bào)前,因不能排除病毒性腦炎,可考慮給予阿昔洛韋10 mg·kg-1,q8h,經(jīng)驗(yàn)性治療,該患者未使用阿昔洛韋。臨床藥師應(yīng)對(duì)使用ICIs的患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù),診斷irAEs后,應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況,結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及相關(guān)指南,協(xié)助進(jìn)行治療決策,選擇合適的治療藥物,并對(duì)irAEs治療效果及治療中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。臨床藥師在臨床實(shí)踐中,需不斷提高專業(yè)水平,融入治療團(tuán)隊(duì),為醫(yī)生、護(hù)士提供藥學(xué)支持,在臨床治療過程中發(fā)揮積極作用,體現(xiàn)藥學(xué)服務(wù)價(jià)值。

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