腫瘤微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展*

王子恒，杜宥呈，陳璐璐，姚佳瑜，劉沅林，劉琴琴，徐云釗**

（1 南通大學(xué)杏林學(xué)院，江蘇226001；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院）

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞周圍生存環(huán)境的統(tǒng)稱，主要由腫瘤細(xì)胞、非腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞因子、生長因子以及胞外囊泡等共同組成。腫瘤細(xì)胞的生長、增殖過程不僅與自身能量代謝相關(guān)，還受到腫瘤微環(huán)境變化的共同調(diào)節(jié)，腫瘤微環(huán)境中不同類型的細(xì)胞均會對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響。本文就腫瘤細(xì)胞的自身能量代謝過程以及不同細(xì)胞如何對腫瘤細(xì)胞的能量代謝影響進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 腫瘤細(xì)胞的能量代謝

細(xì)胞生長、分裂和存活需要能量，營養(yǎng)物質(zhì)在糖酵解、三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid，TCA）和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）反應(yīng)中產(chǎn)生能量。在常氧環(huán)境下，糖酵解過程中產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），丙酮酸、谷氨酰胺、脂肪酸等幾種碳源進(jìn)入TCA 循環(huán)進(jìn)行氧化磷酸化反應(yīng)產(chǎn)生ATP。因此，正常細(xì)胞主要依靠TCA 和OXPHOS 反應(yīng)作為能量來源。腫瘤細(xì)胞為了滿足細(xì)胞增殖的能量需求，對經(jīng)典代謝機制進(jìn)行適應(yīng)性重新編程，主要通過Warburg 效應(yīng)，在合成代謝過程中影響腫瘤細(xì)胞的增殖，并嚴(yán)格調(diào)控氧化還原過程[1]。腫瘤細(xì)胞糖酵解轉(zhuǎn)化為Warburg 效應(yīng)主要由癌基因促進(jìn)，同時受抑癌基因的抑制。某些癌基因和抑癌基因在腫瘤細(xì)胞能量代謝中起到重要作用[2]，例如P53 基因轉(zhuǎn)錄因子在人類腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變，它可以調(diào)控多種靶基因，參與細(xì)胞周期、DNA 修復(fù)、凋亡等多種途徑[3]。PTEN 基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsomes ten，PTEN）作為抑癌基因也是人類腫瘤中最常見的突變基因之一[4]，PTEN 缺失可以導(dǎo)致動物模型發(fā)生各種腫瘤，與PTEN 突變產(chǎn)生的人類腫瘤相似[5-6]。PTEN 基因亦參與調(diào)控細(xì)胞周期、DNA 修復(fù)、凋亡等多種途徑。

2 腫瘤微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞能量代謝的影響

腫瘤相關(guān)代謝重編程不僅受腫瘤細(xì)胞的影響，還受到非腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞因子、生長因子、非腫瘤細(xì)胞分泌的胞外囊泡等組成的腫瘤微環(huán)境的影響。腫瘤微環(huán)境的重要組成成分非腫瘤細(xì)胞主要分為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（CAECs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、樹突狀細(xì)胞（DC）、骨髓衍生的腫瘤抑制細(xì)胞（MDSCs）、傳統(tǒng) CD4+、CD8+、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）等，其中MSCs 包括骨髓來源 MSCs 和腫瘤相關(guān) MSCs（CA-MSCs）。上述細(xì)胞群對腫瘤細(xì)胞的能量代謝都有不同影響。

2.1 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）對腫瘤細(xì)胞代謝的影響 CAFs 具有顯著的促腫瘤作用[7-8]，且影響腫瘤細(xì)胞自分泌和旁分泌作用。有研究發(fā)現(xiàn)在原癌基因引起的胰腺腫瘤中，CAFs 可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表觀遺傳和能量代謝變化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[9]。另外，CAFs來源的細(xì)胞因子通過增加細(xì)胞膜結(jié)合的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporters，GLUT）表達(dá)，提高乳腺癌細(xì)胞對葡萄糖的攝取[10]。CAFs 對腫瘤的生長和維持有多種作用，既抑制免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，又抑制其在腫瘤中的功能[11]。CAFs 糖酵解產(chǎn)生的乳酸及其他代謝產(chǎn)物可以被腫瘤細(xì)胞吸收，進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞的致癌潛能[12]。

2.2 腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（CAECs）對腫瘤細(xì)胞代謝的影響 CAECs 具有高度增殖和遷移能力，同時可以激活糖酵解機制，以支持其能量需要[13]。腫瘤微環(huán)境中乳酸濃度升高往往會導(dǎo)致腫瘤的快速進(jìn)展，該過程主要是通過增強白細(xì)胞介素-8（IL-8）/CXC 趨化因子配體8（CXCL8）信號通路調(diào)控CAECs，并促進(jìn)血管生成，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。Polet 等[14]發(fā)現(xiàn)抑制IL-8/CXCL8 表達(dá)后，乳酸能激活I(lǐng)L-8/CXCL8 信號通路，并在CAECs 促血管生成中起重要作用。此外，腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的乳酸對腫瘤血管系統(tǒng)的發(fā)育也有較大影響，可促使CAECs 增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌。

2.3 腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞代謝的影響 葡萄糖代謝對免疫細(xì)胞的增殖和功能發(fā)揮至關(guān)重要的作用，糖酵解不僅快速提供能量，而且能調(diào)控干擾素γ（IFNγ）的產(chǎn)生以及效應(yīng)T 細(xì)胞的功能[15]。了解腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的代謝相互作用不僅可以明確腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，而且可以通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的功能來控制癌癥[16]。已有研究表明，腫瘤細(xì)胞的快速增殖限制T 細(xì)胞獲得葡萄糖，促使T 細(xì)胞代謝途徑的轉(zhuǎn)換，在侵襲性實體腫瘤中存活的CD8+T 細(xì)胞的葡萄糖代謝途徑轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)代謝[17]。然而，這種轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)代謝在實體腫瘤生長過程中并不常見。腫瘤細(xì)胞需氧糖酵解增加，導(dǎo)致乳酸積累，對T 細(xì)胞增殖和功能也有不利影響。總之，免疫系統(tǒng)對腫瘤的發(fā)展既有抑制作用也有促進(jìn)作用，兩者的平衡狀態(tài)決定了腫瘤的生長和進(jìn)展[18]。

3 腫瘤干細(xì)胞的能量代謝

在低分化腫瘤中存在少量腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs），CSCs 具有自我更新、分化和促進(jìn)繼發(fā)性化學(xué)耐藥性腫瘤發(fā)展的能力[19-20]。在初始抗腫瘤治療后殘留的CSCs 往往是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因，進(jìn)一步研究CSCs 對尋找有效的腫瘤控制和治療方法至關(guān)重要[21-22]。目前腫瘤治療的目標(biāo)是抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖，消除腫瘤負(fù)荷和減輕癥狀。由于CSCs“靜止”表型，通常對標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療耐藥，無法完全消除，殘存的CSCs 可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

與主要依賴OXPHOS 的分化良好的腫瘤細(xì)胞相比，CSCs 具有更強的糖酵解表型[23-25]。最近一項關(guān)于肺癌和卵巢癌的研究表明，具有高端粒酶活性的一代CSCs 表現(xiàn)出較強的糖酵解能力和OXPHOS 反應(yīng)能力[26]。這些特殊亞型的CSCs 不僅線粒體質(zhì)量增加，還表現(xiàn)出細(xì)胞增殖和遷移能力增強，這些能力可被經(jīng)典的糖酵解抑制劑和線粒體生物原生成抑制劑阻斷，因此這些亞型的CSCs 存在代謝的可塑性或代謝異質(zhì)性。CSCs 能量代謝異質(zhì)性會對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響，并最終調(diào)控腫瘤細(xì)胞的能量代謝，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[27-29]。

4 腫瘤微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞能量代謝的影響

4.1 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）對腫瘤干細(xì)胞代謝的影響 腫瘤細(xì)胞能量代謝過程能促進(jìn)CSCs 與周圍的CAFs 的相互作用，CAFs 為CSCs 的自我更新、侵襲和轉(zhuǎn)移提供足夠能量。研究表明，在腫瘤微環(huán)境中普遍存在腫瘤代謝產(chǎn)物乳酸，乳酸主要通過單羧酸轉(zhuǎn)運體家族（monocarboxylatetransporter，MCT）排出細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞、CSCs 和 CAFs 表達(dá)不同類型MCTs，具有上皮細(xì)胞樣表型CSCs 表達(dá)MCT-1，而CAFs 和其他非CSC 腫瘤細(xì)胞表達(dá)MCT-4[30]。低氧狀態(tài)下CAFs、腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸通過MCT-4 排出，然后被表達(dá)MCT-1 的上皮細(xì)胞樣CSCs 吸收作為能量代謝的底物[31]。

4.2 腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（CAECs）對腫瘤干細(xì)胞代謝的影響 腫瘤進(jìn)展過程中一項重要步驟是在腫瘤微環(huán)境中招募內(nèi)皮祖細(xì)胞，進(jìn)而分化為血管，為腫瘤提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)[32]。為了更快生成ATP，糖酵解是CAECs 形成的首選途徑[13，33]。CSCs 分化成內(nèi)皮細(xì)胞的過程稱為血管擬態(tài)，需要依賴血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路[34-35]，VEGF 在調(diào)控 CSCs 維持血管特性方面起著重要作用。VEGF 主要通過激活糖酵解途徑支持血管生成，而內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解途徑中PFKFB3 基因的下調(diào)抑制糖酵解途徑，降低血管生成的效率。鑒于VEGF 在血管生成中的重要作用，已成為許多抗血管生成治療的靶點[36]。

4.3 腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞對腫瘤干細(xì)胞代謝的影響 腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞對進(jìn)展性腫瘤既有抑制作用，又有促進(jìn)作用，兩者平衡狀態(tài)決定腫瘤的發(fā)展。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是一種天然免疫細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中大量存在，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮雙刃劍作用[37]。在炎性腫瘤微環(huán)境下，TAMs 表型從M1 型（腫瘤殺傷表型）轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型（腫瘤促進(jìn)表型）[38-39]，細(xì)胞能量代謝的變化對TAMs 從M1 向M2 狀態(tài)的極化至關(guān)重要。M1 型巨噬細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下通過高糖酵解和釋放乳酸維持生存，而M2 巨噬細(xì)胞通過OXPHOS 維持能量需求[38-39]。一方面，CSCs 誘導(dǎo)TAMs 產(chǎn)生M2 表型，并在化療過程中阻斷CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤作用，誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞分泌腫瘤細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β)、VEGF 和趨化因子配體；另一方面，M2 型巨噬細(xì)胞能 分 泌 IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF， 通 過 激 活STAT3/NFκB 信號途徑促進(jìn)CSCs 自我更新，從而增加CSCs 的數(shù)量、腫瘤原性和耐藥性。這些途徑的激活誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和進(jìn)一步募集M2 型巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境更利于CSCs 的侵襲和遷移[40]。

5 展 望

本文綜述了腫瘤微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞以及腫瘤干細(xì)胞能量代謝變化的調(diào)節(jié)，然而目前尚不清楚能量代謝改變是否與耐藥腫瘤表型有關(guān)，致癌基因/抑癌基因與化療誘導(dǎo)的微環(huán)境改變相結(jié)合是否是驅(qū)動這種能量代謝適應(yīng)的相關(guān)因素。因此，針對與腫瘤復(fù)發(fā)和患者總體生存相關(guān)的腫瘤細(xì)胞和CSCs 的能量代謝特征，需要仔細(xì)考慮不同腫瘤細(xì)胞的耐藥表型、微環(huán)境的驅(qū)動影響等因素，并同時考慮TME 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞代謝可塑性，以及耐藥性CSCs 代謝表型的變化等內(nèi)容[41-42，23]?；谏鲜鰞?nèi)容，設(shè)計相關(guān)治療方法對TME 相關(guān)能量代謝產(chǎn)生影響，抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，以期取得更好的臨床療效，最終提高患者的生存率，改善生存質(zhì)量。