熊去氧膽酸對(duì)慢性乙型肝炎患者NAs抗病毒治療后肝功能異常修復(fù)的臨床研究*

王新偉，楊道坤 ，梁海軍， 高海麗，王燕平

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染疾病科(新鄉(xiāng) 453100)

本世紀(jì)初，在我國(guó)約10個(gè)人中就有1個(gè)感染乙肝病毒[1]，乙肝在臨床上是一種常見(jiàn)的慢性消化科傳染性疾病。對(duì)乙肝患者而言，若不及時(shí)治療，則會(huì)嚴(yán)重影響肝功能，甚至引起死亡等嚴(yán)重后果[2]。對(duì)慢性乙肝患者來(lái)說(shuō)，常用核苷和核苷酸類(lèi)抗病毒藥物(NAs)來(lái)進(jìn)行治療。本報(bào)告中對(duì)患者給予恩替卡韋進(jìn)行治療，恩替卡韋能夠長(zhǎng)期抑制乙肝病毒的復(fù)制，具有改善肝功能，防止病情復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)。另外，熊去氧膽酸具有改善免疫功能，阻止乙肝患者的肝細(xì)胞壞死[3]，從而保護(hù)肝細(xì)胞的作用[4]，因此和恩替卡韋同用可以達(dá)到較好的治療效果。針對(duì)筆者所在醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者86例，分成單獨(dú)服用恩替卡韋進(jìn)行治療的對(duì)照組和同時(shí)服用恩替卡韋和熊去氧膽酸進(jìn)行治療的觀察組，每組患者各43例，觀察其治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年5月至2019年4月在我院診治的慢性乙肝患者86例作為本次的研究病例，男性46例，女性40例。平均年齡(41.3±3.8)歲。隨機(jī)分為兩組，每組43例，對(duì)照組患者采取恩替卡韋單獨(dú)治療；男性19例，女性24例；患者年齡33～26歲，平均(39.6±5.1)歲。觀察組采用恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸進(jìn)行治療；男性22例，女性21例；患者年齡38～54歲，平均(41.3±6.1)歲。兩組患者在年齡、性別以及病情嚴(yán)重程度等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，且兩組患者均無(wú)嚴(yán)重的心臟、血液及中樞系統(tǒng)等方面的疾病，對(duì)恩替卡韋和熊去氧膽酸均無(wú)過(guò)敏情況?；颊咴趨⒓釉撗芯宽?xiàng)目前均簽署了知情同意書(shū)，并在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)下進(jìn)行。

2 治療方法 對(duì)照組患者給予恩替卡韋片，1次/d，每次0.5 mg，口服給藥。觀察組患者在給予恩替卡韋片同時(shí)，給予每次250 mg，3次/d的熊去氧膽酸片進(jìn)行輔助治療。

3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者的治療效果，分為治愈、好轉(zhuǎn)和無(wú)效[5]。治愈指患者再無(wú)觀察到臨床癥狀，肝功能數(shù)值正常；好轉(zhuǎn)指患者的臨床癥狀減輕，肝功能數(shù)值降低50%以上；無(wú)效指癥狀及肝功能數(shù)值并未好轉(zhuǎn)。另外，比較了治療前后以下四種肝功能指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，堿性磷酸酶(ALP)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和白蛋白(ALB)以及患者治療前后的三種膽紅素指標(biāo)，包括總膽紅素(TBil)，結(jié)合膽紅素(DBil)和總膽汁酸(TBA)

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效的比較 在觀察組患者中，有28例患者的治療結(jié)果為治愈，12例患者好轉(zhuǎn)，總有效率為93%?？傆行蕿橹斡秃棉D(zhuǎn)的病例總數(shù)占總病例數(shù)的比例。對(duì)恩替卡韋單獨(dú)用藥的對(duì)照組患者中，有20例患者臨床結(jié)果為治愈，16例患者臨床顯示好轉(zhuǎn)，總有效率為83.7%。合并用藥的觀察組患者中有3例患者無(wú)效，而僅僅使用抗病毒藥物的患者中有7例患者無(wú)效。合并用藥的觀察組的患者總有效率高于單獨(dú)用藥的對(duì)照組，而無(wú)效患者的例數(shù)要低于后者。兩者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較 兩組患者在治療后的主要肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和白蛋白(ALB)均優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同時(shí)，使用了熊去氧膽酸的觀察組患者的上述指標(biāo)要低于未使用熊去氧膽酸的對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較

3 兩組患者治療前后膽紅素指標(biāo)的比較 兩組患者在治療后的膽紅素指標(biāo)總膽紅素(TBil)、結(jié)合膽紅素(TBA)和總膽汁酸(DBil)均要優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同時(shí)，使用了熊去氧膽酸的觀察組患者的膽紅素水平要低于未使用熊去氧膽酸的對(duì)照組患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后膽紅素指標(biāo)的比較(μmol/L)

4 兩組患者并發(fā)癥比較 兩組患者術(shù)后觀察其并發(fā)癥的情況。結(jié)果表明，除了偶有自發(fā)性腹膜炎等癥狀外，兩者無(wú)顯著性差異。

討 論

乙型肝炎常在我國(guó)等亞洲國(guó)家流行，流行無(wú)季節(jié)規(guī)律性，四季皆可發(fā)生[6]。乙肝病毒會(huì)引起肝臟細(xì)胞受損，進(jìn)而引發(fā)肝炎，嚴(yán)重者甚至引發(fā)肝硬化和肝癌，對(duì)人們的身體健康產(chǎn)生了嚴(yán)重威脅。乙肝病毒攜帶者多數(shù)無(wú)癥狀，肝功能指標(biāo)正常者無(wú)需使用藥物進(jìn)行治療，只需要注意合理飲食，適當(dāng)休息即可。而乙肝患者在早期的病理表現(xiàn)主要是肝纖維化，已經(jīng)有研究證實(shí)在早期抑制肝纖維化的過(guò)程中，有效抑制乙肝病毒可以維持基質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)外的平衡[7]。因此，對(duì)慢性乙肝患者來(lái)說(shuō)，服用抗乙肝病毒的藥物進(jìn)行治療是非常必要的。常用的抗病毒治療的藥物主要是恩替卡韋這一類(lèi)的核苷和核苷酸類(lèi)藥物(NAs)，但這些藥物本身也需要肝臟進(jìn)行分解和代謝，因此也會(huì)在一定程度上造成肝功能的異常和損傷。另外，這些抗病毒藥物易產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致病情反復(fù)。

乙型肝炎患者多數(shù)會(huì)出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積的情況。之后，會(huì)導(dǎo)致膽汁酸分泌的異常，從而引起膽汁成分滯留在肝臟內(nèi)，進(jìn)一步對(duì)肝細(xì)胞造成損傷。因此，在對(duì)患者進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)，需要適當(dāng)進(jìn)行膽汁排除的治療。

熊去氧膽酸(3α，7β -二羥基-5β -膽烷酸)是一種親水性的膽汁酸。熊去氧膽酸人體內(nèi)較少自然存在，外源性給予熊去氧膽酸，可以改變肝臟內(nèi)膽汁酸的親水疏水成分的比例，使膽汁更容易從肝臟排除，改善肝臟內(nèi)膽汁的淤積情況。有研究表明熊去氧膽酸可以有效降低患者的膽紅素水平，包括TBil，TBA和DBil[8-9]。尚有研究表明熊去氧膽酸可以提高免疫力的作用[10]。另外，還有研究表明，熊去氧膽酸可以抑制肝臟內(nèi)膽固醇的自我合成，促進(jìn)其代謝。同時(shí)，促進(jìn)肝臟的修復(fù)及降低炎性因子的產(chǎn)生概率[11]。因此同時(shí)使用抗病毒藥物和熊去氧膽酸對(duì)患者而言能夠起到更好的治療的效果[12-16]。

本研究對(duì)慢性乙肝患者，采用了抗病毒藥物聯(lián)合熊去氧膽酸治療的方法，考察了其與單獨(dú)給予抗病毒藥物治療的效果的比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者的肝功能生化指標(biāo)而言，使用了NAs類(lèi)抗病毒藥物和熊去氧膽酸的觀察組，在用藥后其谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，堿性磷酸酶(ALP)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，和白蛋白(ALB)分別為(44.34±19.78) U/L、(153.29±78.35)U/L、(52.89±21.45)U/L和(14.24±10.02 )g/L,均大幅低于治療前。而對(duì)照組在治療后的四個(gè)指標(biāo)數(shù)值分別是(62.23±23.58)U/L、(219.65±103.28)U/L、(75.29±25.37)U/L和(31.16±14.57)g/L，和觀察組類(lèi)似，均大幅低于治療前。但二者相比較可知，使用了熊去氧膽酸的觀察組的肝功能指標(biāo)要好于單獨(dú)使用抗病毒藥物治療的對(duì)照組。從膽紅素指標(biāo)來(lái)看，使用熊去氧膽酸的觀察組患者在治療后的TBil，TBA和DBil分別是(25.34±8.38 )μmol/L、(50.25±17.79)μmol/L和(21.03±10.27)μmol/L，明顯低于未使用熊去氧膽酸患者的(38.94±10.49 )μmol/L、(71.03±20.27)μmol/L和(29.87±12.03)μmol/L。這說(shuō)明，熊去氧膽酸可以在一定程度上改善慢性乙肝患者的肝功能和膽紅素水平。同時(shí)，在治療過(guò)程，兩組患者的并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況并無(wú)明顯差別，這進(jìn)一步說(shuō)明熊去氧膽酸可以輔助慢性乙肝患者的治療。

綜上所述，熊去氧膽酸可以有助于慢性乙肝患者的治療和康復(fù)，無(wú)明顯不良反應(yīng)，且改善患者膽紅素水平顯著。