巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子與冠心病關(guān)系Meta分析

趙 博，王銀謙，王紅燕

新疆維吾爾族自治區(qū)巴州人民醫(yī)院(巴音郭楞蒙古自治州 841000)

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage migration inhibition factor，MIF)是 1966年由Bloom[1]等發(fā)現(xiàn)的。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子主要由內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞進(jìn)行分泌，多種研究表明，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的量與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的形成存在密切關(guān)系。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子本質(zhì)上是一種炎癥因子，其存在與炎癥疾病密切相關(guān)，而冠心病(Coronary heart disease，CHD)的發(fā)病機(jī)制與炎癥致動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而兩者不可避免的存在著相關(guān)性。本文章通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)MIF與冠心病的相關(guān)文章進(jìn)行相關(guān)分析，并得出相關(guān)結(jié)論，進(jìn)一步為后續(xù)研究及臨床提供一定參考價(jià)值。

資料與方法

1 文獻(xiàn)資料的選取與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 文獻(xiàn)資料的選?。罕狙芯窟x取的相關(guān)文獻(xiàn)為截止至2018年4月公開(kāi)發(fā)表的MIF與CHD相關(guān)的病例對(duì)照研究。本文章采納的文獻(xiàn)，其病例組均已經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)證實(shí)，符合冠心病診斷，對(duì)納入的人群進(jìn)行嚴(yán)格篩查，其對(duì)照已排除腫瘤、感染等可能造成偏移的疾病，統(tǒng)計(jì)及數(shù)據(jù)可靠無(wú)誤；本文選用的文獻(xiàn)研究方法近似；不同文章均有可評(píng)價(jià)的共同指標(biāo)，同時(shí)不同文章的數(shù)據(jù)存在可提取性。

1.2 相關(guān)文獻(xiàn)資料的剔除：與冠心病無(wú)關(guān)的研究；文章設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷或存在歧義、數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤或無(wú)法提取分析的、同作者于不同雜志二次發(fā)表的文章均已剔除。

1.3 文章納入對(duì)象：病例組均于住院期間行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，明確診斷為冠心病，其后通過(guò)冠脈狹窄支數(shù)分為不同亞組進(jìn)行研究，對(duì)照組為年齡、性別與冠心病組相當(dāng)?shù)姆枪谛牟≌摺?/p>

2 檢索與評(píng)價(jià)方法

2.1 文獻(xiàn)檢索：以“巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子”、“急性冠狀動(dòng)脈綜合征”、“心肌梗死”、“心絞痛”、“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”為中文關(guān)鍵詞，于維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)等專業(yè)的中文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索(檢索截止2018年4月)，對(duì)相關(guān)學(xué)科的專業(yè)雜志進(jìn)行手工檢索并收集符合條件的資料。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)： 由2人分別對(duì)各獨(dú)立研究從研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、相關(guān)因素、統(tǒng)計(jì)方法及其他偏倚5個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以進(jìn)一步確定各研究的偏倚及其影響程度。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為效應(yīng)量。結(jié)果以各效應(yīng)量及其95%CI表示。首先對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)(q檢驗(yàn))，若各研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，則行描述性分析。

結(jié) 果

1 入選結(jié)果 總共檢索出52篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中符合要求的有22篇文獻(xiàn)，排除綜述和質(zhì)量低的文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)共9篇文獻(xiàn)，其相關(guān)基本信息見(jiàn)表1、2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 納入文獻(xiàn)的基本信息

2 Meta分析結(jié)果

2.1 穩(wěn)定型心絞痛:7個(gè)文獻(xiàn)研究比較了穩(wěn)定型心絞痛與對(duì)照組患者的MIF關(guān)系，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=94%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示穩(wěn)定型心絞痛組的MIF水平高于正常對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.67，95%CI(1.61，5.73)，P=0.0005]，圖1。

圖1 穩(wěn)定型心絞痛的MIF水平與正常對(duì)照組的森林圖

2.2 不穩(wěn)定型心絞痛:6個(gè)文獻(xiàn)研究比較了不穩(wěn)定型心絞痛與對(duì)照組患者的MIF關(guān)系，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示不穩(wěn)定型心絞痛組的MIF水平高于正常對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=27.18，95%CI(16.96，37.39)，P<0.00001]，圖2。

圖2 不穩(wěn)定型心絞痛的MIF水平與正常對(duì)照組的森林圖

2.3 急性心肌梗死:5個(gè)文獻(xiàn)研究比較了急性心肌梗死與對(duì)照組患者的MIF關(guān)系，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示急性心肌梗死組的MIF水平高于正常對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.81，95%CI(4.45，13.16)，P<0.0001]，圖3。

圖3 急性心肌梗死的MIF水平與正常對(duì)照組的森林圖

2.4 冠脈單支病變:3個(gè)文獻(xiàn)研究比較了冠脈單支病變與對(duì)照組患者的MIF關(guān)系，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001，I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示冠脈單支病變組的MIF水平高于正常對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.22，95%CI(1.37，9.06)，P=0.008]，圖4。

圖4 冠脈單支病變的MIF水平與正常對(duì)照組的森林圖

2.5 冠脈雙支病變:3個(gè)文獻(xiàn)研究比較了冠脈雙支病變與對(duì)照組患者的MIF關(guān)系，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=96%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示冠脈雙支病變組的MIF水平高于正常對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=13.49，95%CI(6.96，20.02)，P<0.0001] ，圖5。

圖5 冠脈雙支病變的MIF水平與正常對(duì)照組的森林圖

2.6 冠脈三支病變:3個(gè)文獻(xiàn)研究比較了冠脈三支病變與對(duì)照組患者的MIF關(guān)系，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=93%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示冠脈三支病變組的MIF水平高于正常對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=13.00，95%CI(5.94，20.07)，P=0.0003] ，圖6。

圖6 冠脈三支病變的MIF水平與正常對(duì)照組的森林圖

討 論

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子能夠抑制巨噬細(xì)胞的游走，引起巨噬細(xì)胞在炎癥部位浸潤(rùn)、聚集，在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是較早發(fā)現(xiàn)的促炎因子[11-12]。MIF在AS中的表達(dá)是在研究高膽固醇血癥兔時(shí)首次被發(fā)現(xiàn)的[13]。Bernhagen等研究通過(guò)抑制MIF的作用，達(dá)到減少斑塊內(nèi)單核細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量并減緩斑塊的進(jìn)展，其原因可能是MIF能夠激活趨化因子受體 CXCR2和 CXCR4，從而促進(jìn)炎性細(xì)胞如單核細(xì)胞和T細(xì)胞的聚集[14]。同時(shí)研究指出，MIF通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T細(xì)胞向AS病變區(qū)聚集，從而調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)病變巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變并增加細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白的降解，其最終結(jié)果可能促進(jìn)病變的發(fā)展，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定[13]。

此次研究收錄的不同文獻(xiàn)中，對(duì)患者采集血樣及標(biāo)本的時(shí)間及采用的處理方法不盡相同，其存在一定實(shí)驗(yàn)誤差的可能，同時(shí)也有可能造成不同研究所得到的數(shù)值相差較大。此外，檢測(cè)人員在操作過(guò)程中也因個(gè)人水平及標(biāo)準(zhǔn)不同而有潛在可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)誤差，進(jìn)一步造成在對(duì)MIF測(cè)定的不同研究中平均值相差較大。本此研究結(jié)果顯示，MIF水平與穩(wěn)定型心絞痛患、急性冠脈綜合征存在一定相關(guān)性，此外，MIF水平與冠狀動(dòng)脈單支病變、雙支病變及多支病變也存在一定相關(guān)性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合上述文獻(xiàn)，再次表明MIF水平與冠心病(穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征及冠狀動(dòng)脈病變支數(shù))有密切的關(guān)系，故它可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子作為炎性因子，其作用不僅僅局限于動(dòng)脈粥樣硬化，在腫瘤、肥胖、腎臟疾病等多項(xiàng)研究中均可發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子表達(dá)的異常，其對(duì)于冠心病的影響可能存在多因素累加的情況。

除了上述文章提及的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子直接干預(yù)冠狀動(dòng)脈斑塊的形成發(fā)展，最終導(dǎo)致冠心病外，其不得不提的是MIF通過(guò)對(duì)脂肪代謝過(guò)程的干預(yù)，進(jìn)一步引起脂肪組織代謝紊亂，最終加速冠心病的發(fā)生發(fā)展。1997年Hirokawa等的研究提示，脂肪前體細(xì)胞在分化為脂肪細(xì)胞的過(guò)程中伴隨著巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的大量分泌[15]。同時(shí)，采用其他炎性因子加速脂肪細(xì)胞分化成熟的過(guò)程中，亦伴隨著大量的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子生成。不可否認(rèn)的是，脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，但其腹部及皮下等逐漸肥胖過(guò)程中脂肪易堆積組織中測(cè)得的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子水平較乳腺等脂肪含量較高部位測(cè)定的水平高出約10倍，其不能用脂肪細(xì)胞合成巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子來(lái)解釋。此外，早前的研究已經(jīng)指出，在肥胖人群中測(cè)定巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的分泌量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常體重者。上述研究不難得出結(jié)論，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子與脂肪的代謝過(guò)程存在顯著相關(guān)性，其可能在脂肪的生成中起著重要作用，MIF可能通過(guò)脂質(zhì)代謝的途徑進(jìn)一步參與到冠心病的發(fā)生和發(fā)展中。

本文尚存在以下局限性：①本研究的Ⅰ類錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)可能存在，其原因?yàn)閷⒉±M分成過(guò)多的亞組分析，同時(shí)其還會(huì)減少樣本量。②本研究納入的研究文獻(xiàn)患者數(shù)量偏少。③本研究納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)，有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[16]，其MIF有可能與冠心病無(wú)相關(guān)性，其仍需大規(guī)模多中心研究進(jìn)一步探討。④本研究納入文獻(xiàn)仍可能存在一定的發(fā)表偏移，雖進(jìn)行了廣泛的檢索，但仍有可能有遺漏的文獻(xiàn)及文章的發(fā)表偏移。

對(duì)于巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的研究，本文僅從冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的角度進(jìn)行了簡(jiǎn)單的總結(jié)及分析，但MIF對(duì)于人體的影響是多系統(tǒng)、多方面的。糖尿病、高血壓等與冠心病密切相關(guān)的疾病與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的相關(guān)性的研究也日益增多，其也值得我們進(jìn)一步進(jìn)行探討分析。