窒息性胸腔失養(yǎng)癥(熱納綜合征)

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 概述

窒息性胸腔失養(yǎng)癥，又稱熱納綜合征(JS)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。主要表現(xiàn)為骨骼發(fā)育不良伴多器官受累。主要臨床特征為小而狹窄的胸腔、短肋骨、四肢短小、骨盆形狀異常，伴因胸腔受限導(dǎo)致的肺發(fā)育不良及不同程度的呼吸困難，也可發(fā)生腎、肝、胰腺和視網(wǎng)膜異常。

2 病因和流行病學(xué)

JS被認(rèn)為是一種遺傳異質(zhì)性疾病，多數(shù)病例的致病原因不明。已明確致病基因的JS病例屬于常染色體隱性遺傳性疾病，目前已發(fā)現(xiàn)至少10種JS致病基因，包括CEP120、CSPP1、DYNC2H1、IFT80、IFT140、IFT172、TTC21B、WDR34、WDR35、WDR60，其中DYNC2H1基因突變可占50%。這些基因在哺乳動物體內(nèi)初級纖毛的結(jié)構(gòu)和功能的表達(dá)中起重要作用。

纖毛是廣泛分布于細(xì)胞表面的微小指狀突起，能感知細(xì)胞外機(jī)械和化學(xué)信號變化并協(xié)助其傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部從而引起細(xì)胞應(yīng)答，在許多不同的化學(xué)信號傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮核心作用。纖毛雙向轉(zhuǎn)運(yùn)功能的物質(zhì)基礎(chǔ)為纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(IFT)。致病基因突變可引起IFT缺陷，破壞纖毛的正常組裝或功能，造成信號傳導(dǎo)異常。其中Sonic Hedgehog途徑對軟骨和骨骼的細(xì)胞增殖和分化至關(guān)重要，其異?？赡苁菍?dǎo)致此病骨骼異常的基礎(chǔ)。其他組織中的纖毛異常，例如腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜，引起該病的其他臨床表現(xiàn)。

國外流行病學(xué)調(diào)查顯示，在活產(chǎn)嬰兒中JS的發(fā)病率在1/130 000～1/100 000。1955年由Jeune首次報(bào)道該疾病。目前已經(jīng)報(bào)道的病例約有126例。中國尚未見到JS發(fā)病率的報(bào)道。

3 臨床表現(xiàn)

骨骼異常表現(xiàn)：JS的嚴(yán)重程度和相關(guān)并發(fā)癥的類型存在差異。所有JS病例均存在胸腔狹窄，胸廓可呈鐘形或長而窄，呼吸窘迫通常由小而僵硬的胸腔引起。根據(jù)胸廓類型和潛在的肺發(fā)育不良的程度，呼吸功能不全嚴(yán)重程度不同，發(fā)病年齡不同。呼吸功能不全嚴(yán)重程度與JS診斷年齡呈負(fù)相關(guān)。存在嚴(yán)重的限制性胸廓和鐘形胸廓的嬰兒中更多見急性呼吸系統(tǒng)疾病，在新生兒早期可出現(xiàn)嚴(yán)重和致命的呼吸衰竭。在胸腔長而窄的嬰兒中，更多表現(xiàn)為輕度呼吸系統(tǒng)受累，最終可逐漸發(fā)展為慢性限制性肺病伴反復(fù)呼吸道感染。肋骨短小、畸形引起肋間肌無力、呼吸受限，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭。多數(shù)患兒于2歲內(nèi)死亡，其中約有半數(shù)患兒于生后6個月內(nèi)死亡。JS患者其他骨骼異常包括肋骨短、四肢短小、骨盆形狀異常、短指、多指(趾)畸形等。約有60%患者伴有近端頸椎狹窄。

其他臟器受累表現(xiàn)：約40%的JS患者會出現(xiàn)腎臟病變?；颊吣I臟病變的最早表現(xiàn)是尿液濃縮功能受損，其他表現(xiàn)包括多尿、蛋白尿、血尿素氮和肌酐升高以及高血壓。腎功能衰竭是JS患者在3～10歲死亡的主要原因。約30%的病例出現(xiàn)肝臟受累，表現(xiàn)為肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤積、肝硬化和門靜脈高壓。JS偶與眼睛發(fā)育異常相關(guān)，包括視神經(jīng)發(fā)育不全、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜色素異常、眼球震顫、近視和進(jìn)行性視力障礙。亦有少數(shù)報(bào)道提示JS患者也可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常如發(fā)育落后、肌張力低下、中樞神經(jīng)系統(tǒng)磁共振（MRI）異常等。

4 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：一般實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)無特異性。腎臟受累患者可有低比重尿、蛋白尿、血尿素氮及血肌酐升高；肝臟受累患者可有肝功能異常、結(jié)合膽紅素升高等。呼吸衰竭病人可有代謝性指標(biāo)異常。

病理檢查：腎臟病理可表現(xiàn)為腎小管萎縮、囊樣擴(kuò)張，彌漫性間質(zhì)纖維化，腎小球硬化等。肝臟病理可表現(xiàn)為門靜脈周圍膽管增生、膽道結(jié)構(gòu)異常、不同程度的肝纖維化和多囊性改變等。

影像學(xué)檢查：胸廓小呈“鐘形”或“桶形”，心臟相對大，鎖骨上移并高于第一肋骨，肋骨短，胸廓橫斷面呈“三葉樣”，心臟位于“前葉”內(nèi)。骨盆發(fā)育不良：髖臼內(nèi)緣和外緣可有骨刺樣突出，髖臼中部亦有骨性突出，使整個髖臼呈三叉樣改變，這種形態(tài)具有特征性。骨盆畸形隨年齡增長可以逐漸減輕。股骨頭過早成熟。四肢短：四肢長骨不成比例短小，近端長骨更明顯，干骺端增寬，骨干中部變細(xì)，此在嬰兒期更明顯。掌指骨短，以中、遠(yuǎn)端指骨更明顯。指骨近端的錐形骨骺為該病的典型表現(xiàn)，在兒童期更明顯。偶見多指、掌骨融合及骨骺發(fā)育不良等畸形。

5 診斷

胎兒：產(chǎn)前超聲檢查出現(xiàn)特征性體征和癥狀，如股骨長與頭圍比值小于平均值3個標(biāo)準(zhǔn)差以上、NT值增加、肺發(fā)育不良、狹窄胸腔及胎兒呼吸動度減少可能提示胎兒患有JS。三維超聲還可發(fā)現(xiàn)肋骨短小。

出生后JS的診斷：臨床診斷主要基于臨床癥狀、體格檢查及X線的輔助檢查，部分患者可以達(dá)到基因確診。體格檢查如發(fā)現(xiàn)存在胸腔狹小、軀干正常而四肢短小、指(趾)短，身長和胸圍小于50百分位則提示JS可能性?；純罕憩F(xiàn)出不同程度呼吸困難、口唇青紫、喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育落后等。典型X線表現(xiàn)為嚴(yán)重的肋骨短小、輕度肢體短小、椎體正常、髂骨發(fā)育不良和三叉戟形髖臼等。

6 鑒別診斷

J S的診斷需與軟骨發(fā)育不全、E l l i s-v a n Creveld發(fā)育不良(EVC)和短肋骨多指綜合征Ⅲ型和Ⅳ型相鑒別。

軟骨發(fā)育不全：軟骨發(fā)育不全是最常見的非致死性、先天性骨骼發(fā)育不良性矮小癥，絕大部分由FGFR3基因突變所致。與JS相似的特征包括近端四肢短小，胸腔較長；兒童的胸廓長度和橫向直徑在正常年齡范圍內(nèi)，而前后徑較低。與JS不同，軟骨發(fā)育不全還具有前額突出和面中部發(fā)育不全的特征。

EVC：EVC與JS非常相似，可能導(dǎo)致誤診。與JS不同，EVC呈現(xiàn)一致性的軸后性多指畸形，并有一些外胚層發(fā)育不良的表現(xiàn)，如指甲發(fā)育不全、毛發(fā)稀疏和異常的牙齒，誕生齒可能很常見。EVC患兒常合并先天性心臟病，而JS患兒先天性心臟病非常罕見。致病基因EVC及EVC2突變分析可以鑒別。

短肋骨多指綜合征(SRPS)Ⅲ型和Ⅳ型：與J S相比，S R P SⅢ型肋骨極短，且常合并多指。SRPSⅣ型表現(xiàn)為肋骨極短、臍膨出、模糊的外生殖器和唇裂。所有類型的SP患者臨床表現(xiàn)較JS更為嚴(yán)重和致命。致病基因DYNC2H1和NEK1突變分析可以鑒別。

7 治療

呼吸治療：治療的重點(diǎn)是維持和支持呼吸功能。壓力循環(huán)通氣模式已被證明在克服JS中氣道阻力增加方面最有效?；加袊?yán)重肺發(fā)育不全的嬰兒可能需要高頻通氣以避免氣壓傷。應(yīng)密切關(guān)注呼吸功能衰退的跡象，控制呼吸道感染，對患者進(jìn)行抗菌治療。

手術(shù)治療：JS的矯正手術(shù)包括正中胸骨切開術(shù)，改良Nuss手術(shù)、肋骨牽張成胸矯形術(shù)、胸外側(cè)擴(kuò)張術(shù)和垂直可擴(kuò)展假體鈦肋骨(VEPTR)。

其他對癥治療：腎功能不全患者需進(jìn)行血液透析或腎移植術(shù)。肝臟病變者可予口服苯巴比妥或熊去氧膽酸。為早期發(fā)現(xiàn)和治療并發(fā)癥，JS患兒需要在出生后2年內(nèi)進(jìn)行常規(guī)體檢。