脊髓電刺激治療神經(jīng)病理性疼痛的應(yīng)用進(jìn)展

謝亞辰，楊曉秋

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，重慶市400016

脊髓電刺激(spinal cord stimulation,SCS)是一種利用電脈沖信號刺激脊髓神經(jīng)治療疾病的方法。1965 年，Melzack 等[1]提出門控理論，闡述人體感知和調(diào)控疼痛的相關(guān)機制，提出電刺激是抑制疼痛生理性傳遞的一個重要方法。依托于這一理論產(chǎn)生的SCS 技術(shù)隨后被迅速運用于臨床治療中。1967 年，Shealy等[2]首次采用切除椎板在硬膜外腔內(nèi)植入雙極電極，通過刺激脊髓背柱的方法成功緩解癌痛。其后又出現(xiàn)經(jīng)皮植入式SCS等技術(shù)，SCS被更多地用于神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)的治療中[3]。

目前SCS 主要用于治療NP[4]、外周血管疾病[5]、頑固性心絞痛[6]、帕金森病[7]等，也可用于改善中樞性運動障礙患者的運動功能[8]，促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)恢復(fù)[9]，緩解脊髓損傷后疼痛[10]以及對炎性介質(zhì)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[11]，尤其適用于罹患此類疾病的患者接受常規(guī)治療無法達(dá)到理想效果，或因藥物和手術(shù)副作用無法耐受的情況。

本文綜述SCS、治療NP 效果和機制及刺激技術(shù)進(jìn)展，為臨床合理運用此項技術(shù)提供參考。

1 SCS治療NP的機制

NP 是指由感覺神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或損傷引起的疼痛，全球約有7%～10%的人口受到NP 的困擾[12]。Torrance 等[13]發(fā)現(xiàn)，女性、40 歲及以上、失業(yè)、受教育程度低等特征都是NP 的高危因素。NP 的機制包括傷害性神經(jīng)的異位電活動、外周和中樞敏化、抑制性調(diào)節(jié)受損、小膠質(zhì)細(xì)胞的病理性激活等[14]。SCS治療NP 的神經(jīng)生物學(xué)機制尚不完全明確，主要有以下幾種觀點。

1.1 干擾疼痛傳導(dǎo)通路

動物模型中發(fā)現(xiàn)一個調(diào)節(jié)疼痛的背柱-腦干-脊髓環(huán)路，提示植入電極于硬膜外腔電刺激脊髓可能減少脊髓丘腦束對疼痛的傳導(dǎo)或重塑傳入感覺，中斷中樞對疼痛的感知[15]。神經(jīng)影像學(xué)研究表明[16]，SCS 主要通過調(diào)節(jié)疼痛上行傳導(dǎo)通路，干擾扣帶回、外側(cè)感覺丘腦核、前額葉皮層和中樞后回的電活動和代謝活動發(fā)揮作用。

1.2 激活阿片通道

Sato 等[17]發(fā)現(xiàn)，拮抗不同阿片受體可抑制不同頻率SCS 的鎮(zhèn)痛效果；提示阿片受體與SCS 的鎮(zhèn)痛機制相關(guān)，推測4 Hz SCS 通過激活μ-受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而60 Hz SCS 通過激活δ-受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

1.3 刺激藍(lán)斑系統(tǒng)

Song 等[18]發(fā)現(xiàn)在大鼠模型中，SCS 通過藍(lán)斑-中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)域-延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(rostral ventromedial medulla,RVM)環(huán)刺激RVM 實現(xiàn)對下行疼痛的控制。SCS 能增加RVM中抗傷害性的類OFF細(xì)胞和類5-羥色胺細(xì)胞的釋放，而不影響RVM 中促傷害性類OFF 細(xì)胞，通過激活這些起始或中繼于RVM的下行抑制信號產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。

1.4 調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸能(γ-aminobutyric acid ergic,GABAergic)系統(tǒng)

Zhang 等[19]發(fā)現(xiàn)GABAergic 機制可以調(diào)節(jié)SCS 介導(dǎo)的神經(jīng)元反應(yīng)，鞘內(nèi)應(yīng)用GABA-α受體拮抗劑雙琥珀酰膽堿能夠刺激SCS 介導(dǎo)的興奮產(chǎn)生，起到鎮(zhèn)痛作用，而鞘內(nèi)應(yīng)用GABA-β 受體拮抗劑CGP 35348能抑制SCS的鎮(zhèn)痛效果。推測SCS通過調(diào)節(jié)GABAergic系統(tǒng)從而控制感覺神經(jīng)元投射的活性和SCS介導(dǎo)的神經(jīng)元反應(yīng)。

2 SCS治療NP的臨床應(yīng)用

單純使用抗驚厥、抗抑郁等藥物治療NP 的效果并不十分理想，疼痛緩解率較低且副作用較多[20]?；颊唛L期處于疼痛帶來的痛苦中，SCS 是治療NP 的有效且安全的方法之一。Tanei等[21]發(fā)現(xiàn)，SCS 治療7 d 即可緩解NP 患者疼痛，多數(shù)患者療效能維持1 年及以上。Moens 等[22]發(fā)現(xiàn)，因疼痛失業(yè)的患者在接受SCS 治療后，重返工作崗位的可能增加。Eldabe 等[23]發(fā)現(xiàn)，SCS 安全性良好，大部分并發(fā)癥可以通過移除SCS 裝置來解決，極少危及患者生命。因此臨床上已將SCS 應(yīng)用于各類NP的治療并獲得較好療效。

2.1 帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia,PHN)

PHN 在帶狀皰疹患者中發(fā)病率約為5%～30%，其中30%～50%病程超過1 年，部分患者由于長期慢性疼痛得不到有效治療，產(chǎn)生抑郁甚至自殺傾向；SCS 和皮下周圍神經(jīng)刺激被認(rèn)為是治療PHN的最后手段[24]。

Kurklinsky 等[25]發(fā)現(xiàn)，部分接受永久植入式SCS 治療的患者疼痛長期緩解，短時程SCS 治療亦可緩解疼痛。Wang 等[26]發(fā)現(xiàn)，短時程SCS 在治療后初期即可減輕PHN 患者的疼痛，改善焦慮與抑郁情緒及睡眠質(zhì)量。

目前PHN 患者接受SCS 治療后疼痛緩解情況在各項研究中有較大差距，這可能與病程及并發(fā)癥不同有關(guān)。Iseki等[27]發(fā)現(xiàn)，早期使用SCS 治療可以更好地緩解PHN 患者疼痛，且疼痛緩解持續(xù)時間更長。同時，SCS 治療的成本效益優(yōu)于鈣離子通道調(diào)節(jié)劑、三環(huán)類抗抑郁藥、阿片類藥物等常規(guī)藥物治療。因此，對于PHN 患者，特別是對于那些藥物治療無法良好緩解疼痛的患者來說，SCS治療是一個較好的選擇。

2.2 腰椎術(shù)后疼痛綜合征(failed back surgery syndrome,FBSS)

在腰椎手術(shù)治療后仍然存在持續(xù)腰腿疼痛的情況被稱為FBSS。國外報道FBSS的發(fā)病率為10%～40%[28]。腰椎術(shù)后疼痛降低患者術(shù)后活動意愿，引起消極情緒，影響患者手術(shù)及術(shù)后康復(fù)效果[29]。

Remacle等[30]發(fā)現(xiàn)，SCS 治療可緩解FBSS 患者疼痛，植入永久性脈沖發(fā)射器(internal pulse generator,IPG)36 個月內(nèi)，腰背痛、睡眠質(zhì)量及日?；顒邮芟蘧@著改善，且使用止痛藥輔助鎮(zhèn)痛的患者也較前減少。Nissen 等[31]也發(fā)現(xiàn)，SCS 治療可緩解FBSS 患者疼痛，且部分患者可維持長達(dá)6 年。Lad 等[32]發(fā)現(xiàn)，接受SCS 治療的FBSS 患者90 d 內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率和平均住院費用均明顯低于再次接受手術(shù)的患者。Farber[28]等發(fā)現(xiàn)，盡管SCS裝置的植入會使患者短期費用增加，但長期總費用明顯低于接受藥物治療的FBSS患者。

2.3 幻肢痛

幻肢痛被認(rèn)為是一種NP，其產(chǎn)生機制可能與周圍和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常有關(guān)。自1969年開始，SCS已成為治療幻肢痛的一種方法。

Lee 等[33]發(fā)現(xiàn)，馬尾神經(jīng)電刺激可緩解右下肢膝上截肢術(shù)后患者幻肢痛，可維持至進(jìn)行永久性IPG 植入后5 個月內(nèi)，且所需鎮(zhèn)痛藥物劑量較前降低。De Caridi等[34]也發(fā)現(xiàn)SCS 治療可緩解幻肢痛，所需阿片類藥物劑量較治療前下降。McAuley等[35]也有類似發(fā)現(xiàn)，且長期與短期疼痛緩解無差異。

SCS 可以有效降低幻肢痛患者的疼痛感，改善患者日常生活質(zhì)量，同時減少鎮(zhèn)痛藥物的使用，是治療幻肢痛的可行方案[36]。同時，針對不同部位的幻肢痛，可以選擇不同的SCS 靶點以提高治療效果。

2.4 痛性糖尿病神經(jīng)病變(painful diabetic neuropathy,PDN)

糖尿病是一種常見的慢性病，PDN被認(rèn)為是糖尿病最具致殘性、醫(yī)療花費最高的并發(fā)癥，且每3 個糖尿病患者中就有1個可能會出現(xiàn)PDN[37]。de Vos 等[38]發(fā)現(xiàn)，SCS 顯著減輕PDN 患者疼痛，改善生活質(zhì)量。van Beek 等[39]也證實這一結(jié)果。Duarte 等[37]發(fā)現(xiàn)，SCS 治療的PDN 患者疼痛緩解程度和生活質(zhì)量改善均優(yōu)于藥物治療。

2.5 頭面部神經(jīng)痛

高位頸段和頸髓-延髓交界(cervical-medullary junction,CMJ)區(qū)可能是SCS 治療的新靶點，可以用于治療頭面部疼痛[40-41]。

Chivukula 等[42]發(fā)現(xiàn)，接受頸段或CMJ 區(qū)SCS 治療后，頭面部神經(jīng)痛患者疼痛緩解。大部分患者表示SCS治療使生活質(zhì)量和日常生活得到改善，并且愿意再次接受手術(shù)治療以緩解疼痛。Tomycz 等[43]也證實這一結(jié)果。Velásquez 等[44]發(fā)現(xiàn)，高位頸段SCS可緩解三叉神經(jīng)痛患者疼痛。

盡管目前針對高位頸段和CMJ 區(qū)行SCS 治療的研究及臨床應(yīng)用仍較少，但現(xiàn)有研究已證實其為治療頭面部疼痛的有效靶點，在臨床治療中可被作為一種合理而有效的選擇。

2.6 陰部神經(jīng)痛(pudendal neuralgia,PN)

PN 是一種由炎癥、壓迫或陰部神經(jīng)卡壓引起的NP，主要的治療方法包括物理治療、藥物鎮(zhèn)痛、神經(jīng)阻滯，陰部神經(jīng)減壓術(shù)等。

Buffenoir 等[45]發(fā)現(xiàn)，接受脊髓圓錐SCS 治療的難治性PN患者最大疼痛和/或平均疼痛減少，每日可保持坐位時間較治療前增加，效果可長期維持，且并發(fā)癥少且較輕微。提示脊髓圓錐是SCS治療PN安全有效的新靶點，但目前有關(guān)報道較少，其治療效果及安全性有待進(jìn)一步探討。

3 SCS技術(shù)進(jìn)展

由于傳統(tǒng)的SCS在臨床應(yīng)用中仍存在部分患者鎮(zhèn)痛效果不佳，治療區(qū)麻木、感覺異常等問題，近年來涌現(xiàn)出高頻脊髓電刺激(high-frequency spinal cord stimulation,HF-SCS)、爆發(fā)式SCS、背根神經(jīng)節(jié)電刺激(dorsal root ganglion stimulation,DRGS)等新技術(shù)，取得一定的療效，減少了不良反應(yīng)。

3.1 HF-SCS

HF-SCS為低振幅和高頻率的電刺激。HF-SCS最常用的頻率為10 kHz(HF10-SCS)，但10 kHz并不是HF-SCS唯一有效的頻率，其機制尚不明確[46]。與傳統(tǒng)SCS 不同，HF-SCS 不產(chǎn)生與患者疼痛區(qū)域重疊的異常感覺[47]。

van Buyten等[48]發(fā)現(xiàn)，HF-SCS治療可緩解腰骶痛，且植入永久性IPG 后Oswestry 殘疾評分和睡眠質(zhì)量均有顯著改善，所需鎮(zhèn)痛藥物劑量也顯著減少。Russo等[49]發(fā)現(xiàn)，HF10-SCS 治療可緩解慢性腰背痛、腿痛和頸肩痛；對于曾接受過SCS 和/或周圍神經(jīng)刺激治療而無效的患者有一定效果。與傳統(tǒng)SCS 相比，接受HF10-SCS 治療的背部及腿部疼痛患者所需嗎啡劑量更低，疼痛緩解效果更顯著且持續(xù)時間更長，患者更愿意選擇HF-SCS[42,50-51]。

由此可見，HF10-SCS 對于接受傳統(tǒng)SCS 治療無效的難治性疼痛患者群體是一種可行的替代治療方案。

3.2 爆發(fā)式SCS

爆發(fā)式SCS 的常用模式是每秒40 次成組電刺激，每組電刺激包括5 個500 Hz 的單峰刺激，單峰脈寬和間距均為1 ms[52]。與HF-SCS 相似，爆發(fā)式SCS 緩解疼痛的同時也不產(chǎn)生異常感覺。de Ridder 等[53]發(fā)現(xiàn)，HF10-SCS 和爆發(fā)SCS 都是調(diào)節(jié)背柱-內(nèi)側(cè)丘系疼痛通路，可能是類似的神經(jīng)刺激方式。Kinfe 等[54]發(fā)現(xiàn)，爆發(fā)式SCS 可以有效緩解FBSS 患者疼痛，并改善睡眠質(zhì)量，緩解抑郁狀態(tài)。

3.3 DRGS

背根神經(jīng)節(jié)中包含人體所有的初級感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元受到損傷后由于基因調(diào)節(jié)改變異常放電是NP 產(chǎn)生的一個重要機制。DRGS 可以降低神經(jīng)元的興奮性，直接作用并修復(fù)背根神經(jīng)節(jié)中的病理性神經(jīng)元，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[55]。DRGS具有高度的可控性和選擇性，可以有選擇地定位到疼痛區(qū)域(如足部)并緩解該區(qū)域的疼痛。Liem 等[56]發(fā)現(xiàn)，對于足部疼痛患者，傳統(tǒng)SCS 鎮(zhèn)痛效果非常有限，接受DRGS 治療后顯著緩解。

Hunter 等[57]發(fā)現(xiàn)，接受過多項有創(chuàng)治療(包括SCS)但效果不佳的難治性慢性盆腔疼痛患者，在進(jìn)行雙側(cè)L1、S2水平的DRGS 治療后，盆腔疼痛都有明顯改善，并且阿片類藥物使用劑量減少。

新的SCS 電刺激模式在NP 的治療中表現(xiàn)出良好的效果，特別是針對一些傳統(tǒng)SCS治療效果不佳的疾病。因而不同模式的SCS作用機制及臨床應(yīng)用也成為當(dāng)前SCS研究的新熱點。

4 小結(jié)

SCS 治療在多學(xué)科專業(yè)領(lǐng)域多種疾病的治療中已獲得廣泛運用。SCS 治療可明顯緩解NP 患者疼痛，改善生活質(zhì)量。更多新靶點及電刺激模式的出現(xiàn)為SCS 治療NP 提供更多的思路與選擇。進(jìn)一步明確SCS的作用機制、繼續(xù)開發(fā)電刺激新模式及尋找刺激靶點、改進(jìn)IPG 調(diào)試方法，可以使SCS 獲得更大的發(fā)展及臨床運用。