高毒力肺炎克雷伯菌肝膿腫臨床研究進(jìn)展

劉義思， 高 燕

1882年Friedlander從肺炎患者的組織中分離出一種具有莢膜的桿菌，命名為Friedlander桿菌，1886年更名為肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。1986年，我國(guó)臺(tái)灣首次報(bào)道了一種可引起多部位膿腫的肺炎克雷伯菌，定義為高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulentKlebsiella pneumoniae，hvKP）[1]。此后，由肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的細(xì)菌性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）已成為嚴(yán)重威脅患者健康的感染類(lèi)型，特別是在亞洲地區(qū)具有較高的發(fā)病率，須引起足夠重視[2-4]。hvKP與普通肺炎克雷伯菌（classicKlebsiella pneumoniae，cKP）主要區(qū)別在于： ① cKP多發(fā)生在長(zhǎng)期臥床或住院的免疫功能低下的患者，而hvKP可以感染無(wú)基礎(chǔ)疾病的年輕人群；② hvKP感染多以原發(fā)性肝膿腫為首要癥狀，并可以導(dǎo)致其他組織的遷徙性感染灶，包括脾膿腫、肺膿腫、眼內(nèi)炎、腦膜炎等；③hvKP培養(yǎng)后的菌落多為高黏性，實(shí)驗(yàn)室用黏絲試驗(yàn)來(lái)測(cè)定肺炎克雷伯菌是否具有高黏性。現(xiàn)就國(guó)外和國(guó)內(nèi)的高毒力肺炎克雷伯菌肝膿腫（Klebsiella pneumoniaeliver abscess，KPLA）臨床特點(diǎn)的研究進(jìn)展予以綜 述。

1 流行病學(xué)特征

我國(guó)臺(tái)灣首次報(bào)道了hvKP后，由該菌引起的感染先后在北美、南美、歐洲、澳大利亞、南非等世界多個(gè)地區(qū)見(jiàn)諸報(bào)道[5-9]，但仍主要集中在亞太地區(qū)[3，10]。近30年，克雷伯菌屬已逐漸成為亞洲地區(qū)PLA的主要病原體，這可能與亞洲人群中該菌較高的K1、K2莢膜血清型流行率有關(guān)。據(jù)報(bào)道，在我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)和新加坡，肝膿腫中克雷伯菌屬感染率甚至超過(guò)了80%[11-12]。與cKP相比，hvKP可感染既往健康且年輕的社區(qū)人群，故hvKP肝膿腫多見(jiàn)于醫(yī)院門(mén)診就診者。男性多于女性，男女比例為1.5∶1～2.5∶1[13]。KPLA更常見(jiàn)于糖尿病患者[14-15]，而且高毒力菌株易通過(guò)血流造成遷徙性感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及眼內(nèi)炎），已被視為全球性的公共健康問(wèn)題[16]。

2 病原學(xué)特征

2.1 莢膜血清型分型

目前已確定了78個(gè)莢膜血清型別的肺炎克雷伯菌。K1、K2、K4、K5、K16、K20、K54、K57和KN1型菌株在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒力特征，并與人類(lèi)各種侵襲性感染密切相關(guān)[3，17-18]。在引起PLA的各種常見(jiàn)血清型中，K1型菌株所占比例最高（29%～63%），其次是K2型菌株（14%～23%），K1和K2型菌株總和可占52%～78%，其他一些非K1/K2型菌株也占有相當(dāng)?shù)谋壤齕19-20]。

2.2 hvKP的高黏性

hvKP的一個(gè)常見(jiàn)表現(xiàn)就是高黏性，臨床分析表明，具有高黏表型的肺炎克雷伯菌的侵襲力和毒力明顯更強(qiáng)[19，21]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)引起KPLA的菌株中，85%～95%為高黏菌株[19]。Struve等[22]分析了從社區(qū)獲得性肝膿腫中分離的30株具有高黏性的肺炎克雷伯菌，并進(jìn)行莢膜血清型分析，絕大多數(shù)（28/30）屬于K1血清型，另2株屬于K2血清型。黏絲試驗(yàn)是以接種環(huán)輕輕接觸血瓊脂平皿上過(guò)夜培養(yǎng)的新鮮菌落后向外牽拉，如果有黏液絲形成，并且長(zhǎng)度＞5 mm，判為高黏性菌株[23]。Tan等[24]分析了造成肝膿腫的菌株，發(fā)現(xiàn)將拉絲試驗(yàn)的判定標(biāo)準(zhǔn)提高到＞10 mm時(shí)陽(yáng)性預(yù)測(cè)率會(huì)提高。但并非所有hvKP的黏絲試驗(yàn)都是陽(yáng)性[19]。因此不能僅憑高黏性特征或血清型別鑒定高毒力菌株，而應(yīng)明確菌株的表型和基因型特性是否符合hvKP的特性以鑒定菌株的毒力[17]。

3 感染途徑

3.1 胃腸道來(lái)源

目前認(rèn)為胃腸道是hvKP的主要感染途徑，由于胃腸道是肺炎克雷伯菌定植的場(chǎng)所，其可侵犯正常的黏膜進(jìn)而通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟[25]。有證據(jù)表明，健康成年人糞便中K1、K2型肺炎克雷伯菌的攜帶率達(dá)23%[26]，且糞便攜帶的K1型肺炎克雷伯菌與引起肝膿腫的肺炎克雷伯菌在序列分型上密切相關(guān)[25]，另外腸道分離的與肝膿腫分離的肺炎克雷伯菌攜帶一致的毒力基因，且半致死量相同[27]。另外，Samuelson等[28]通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲酒會(huì)擾亂正常腸道菌群的微生態(tài)，導(dǎo)致腸道免疫反應(yīng)的改變，從而增加小鼠對(duì)肺炎克雷伯菌的易感性。因此，對(duì)于乙醇或者胃腸道菌群失調(diào)是否可以增加人類(lèi)對(duì)于hvKP的易感性，若能在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上明確其機(jī)制，對(duì)于預(yù)防或是治療hvKP的感染將會(huì)有很大的幫助。

3.2 血流來(lái)源

血流來(lái)源是另一個(gè)現(xiàn)在比較被認(rèn)可的感染途徑，由于hvKP的抗中性粒細(xì)胞吞噬能力，其可隨血液循環(huán)流向身體各個(gè)組織和器官進(jìn)而導(dǎo)致感染[29]。對(duì)于K1/K2血清型，不僅是高黏表型比例，其rmpA基因、鐵載體、kfu基因和allS基因的檢出率均較高[19]，使其在血液中對(duì)于血清的抵抗力大大增強(qiáng)，而莢膜多糖可以保護(hù)肺炎克雷伯菌抵抗血清的殺菌作用和中性粒細(xì)胞的吞噬和殺傷[30-33]。Lin等[34]的研究表明，即使hvKP被中性粒細(xì)胞吞噬后仍能抵抗胞內(nèi)的殺菌作用，吞噬了hvKP的中性粒細(xì)胞可隨血流到達(dá)肝臟，并有助于肝膿腫的形 成。

4 臨床特征

4.1 臨床特點(diǎn)

高熱、寒戰(zhàn)、肝腫大及肝區(qū)疼痛等全身膿毒性反應(yīng)是其主要的臨床癥狀，其中高熱和寒戰(zhàn)是最常見(jiàn)也是最早出現(xiàn)的癥狀[35]，也有患者會(huì)出現(xiàn)厭食、腹瀉、黃疸、右側(cè)胸腔積液等癥狀，但這些表現(xiàn)都缺乏特異性。另外有25%左右的患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐[2]。有研究認(rèn)為， KPLA的患者腹痛及腹部壓痛比例不到50%[36]，分析原因可能為糖尿病并發(fā)微血管及周?chē)窠?jīng)病變，導(dǎo)致痛覺(jué)遲鈍。

4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

KPLA患者會(huì)出現(xiàn)血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例升高、C反應(yīng)蛋白升高、白蛋白降低、肝功能受損等[37]，與其他PLA大致相似。Liu等[38]分析了80例hvKP培養(yǎng)陽(yáng)性和cKP培養(yǎng)陽(yáng)性的患者，相比于cKP組，hvKP組的患者平均年齡更低 [（83.2±8.8）歲 對(duì) （86.2±8.0）歲]、合并糖尿病的比例更高（76.3% 對(duì) 54.7%）、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)更高 [（12.9±4.2）×109/L對(duì)（10.3±3.0）×109/L]、血中性粒細(xì)胞比例更高 [（78.9±4.2）% 對(duì)（74.2±7.8）%]，也從側(cè)面說(shuō)明相比于cKP，hvKP的毒力更強(qiáng)、能造成更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。

4.3 基礎(chǔ)疾病

糖尿病是hvKP肝膿腫最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，hvKP肝膿腫合并糖尿病的比例可高達(dá)76.3%[38]。目前最被認(rèn)可的機(jī)制是，較高的血糖水平不僅降低了中性粒細(xì)胞的功能，包括黏附、趨化、吞噬和殺菌活性，也可以選擇性地?fù)p害糖尿病患者中性粒細(xì)胞對(duì)K1/K2血清型的吞噬作用[39-41]。膽道疾病也是另一個(gè)被公認(rèn)的肝膿腫的基礎(chǔ)疾病，尤其是肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝外膽管結(jié)石、膽腸吻合或者膽道支架等患者[42]。近年也有臨床病例分析顯示，相比于其他類(lèi)型的PLA，肺炎克雷伯菌所致的肝膿腫往往較少伴有膽道疾病[11，36，38]，這可能與hvKP肝膿腫多為社區(qū)發(fā)病有關(guān)，膽系疾病與hvKP肝膿腫的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

5 影像學(xué)特點(diǎn)

腹部超聲和CT是用于診斷肝膿腫的影像學(xué)診斷方法，肝膿腫常發(fā)生于單葉（多為右葉），表現(xiàn)為單個(gè)并且為多房的囊實(shí)性膿腫[36]。研究顯示，B超診斷的靈敏度可達(dá)96%，而CT診斷靈敏度則高達(dá)100%[43]。膿腫的超聲特點(diǎn)是膿液量較少，邊緣模糊或不規(guī)則。CT表現(xiàn)為低密度影，膿腫比周?chē)８螌?shí)質(zhì)的信號(hào)衰減，無(wú)邊緣增強(qiáng)現(xiàn)象，CT增強(qiáng)掃描時(shí)膿腫壁呈邊緣增強(qiáng)。Lee等[36]分析了129例PLA患者腹部增強(qiáng)CT，其中59例為肺炎克雷伯菌引起，70例由非肺炎克雷伯菌引起，KPLA的膿腫傾向于薄壁（＜2 mm）、囊腔中有壞死灶，但兩組在膿腫的數(shù)量、大小、位置、形態(tài)均無(wú)明顯差異。KPLA多形成不成熟的肝膿腫，且液化不良，原因可能是KPLA侵襲和破壞的速度較快，使得炎癥組織尚未完全分解成均勻的膿液，可能會(huì)在膿腫內(nèi)產(chǎn)生不成熟的膿液和碎片的混合物。KPLA的另一個(gè)影像學(xué)特點(diǎn)是膿腫內(nèi)常有氣體生成[44]，其氣體生成的比例明顯高于非KPLA[45]。Law等[46]認(rèn)為PLA的CT影像如果提示肝膿腫內(nèi)有氣體存在，則可初步判斷其致病菌為肺炎克雷伯菌。這可能與膿腫內(nèi)為無(wú)氧環(huán)境，肺炎克雷伯菌可使體內(nèi)組織中的葡萄糖發(fā)酵產(chǎn)生二氧化碳有 關(guān)。

6 常見(jiàn)并發(fā)癥

hvKP肝膿腫常見(jiàn)的并發(fā)癥包括菌血癥、腦膜炎、腦膿腫、眼內(nèi)炎、壞死性筋膜炎、脊膜外膿腫、肺膿腫、感染性肺栓塞、脾膿腫和感染性關(guān)節(jié)炎等[37，47-52]。hvKP肝膿腫患者同時(shí)存在肝外遷徙性感染灶目前被稱(chēng)為侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征（invasiveKlebsiella pneumoniaeliver abscess syndrome，IKLAS）。相比于醫(yī)院獲得性肺炎克雷伯菌感染，社區(qū)獲得性患者更易合并侵襲綜合征[21]。Fung等[48]報(bào)道了中國(guó)臺(tái)灣從1997-2005年共177例KPLA患者，發(fā)現(xiàn)血清型K1是出現(xiàn)并發(fā)癥最重要的危險(xiǎn)因素。另外通過(guò)控制糖尿病患者的血糖，可以改善中性粒細(xì)胞功能，減少感染發(fā)生、提高患者對(duì)抗生素治療的反應(yīng)[53]。

眼內(nèi)炎是最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥[21]，可導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損甚至失明。眼瞼腫脹、發(fā)紅和視力突然模糊是眼內(nèi)炎最常見(jiàn)的癥狀，檢查可看到眼前房積膿和眼壓升高，另有13%～25%患者可出現(xiàn)雙眼受累[54-57]。遷徙感染導(dǎo)致的眼內(nèi)炎發(fā)病率雖然只占KPLA的3.3%～10.0%，但其進(jìn)展快，預(yù)后差，即使采取積極的抗菌治療也難避免失明的風(fēng)險(xiǎn)[58]，因此建議對(duì)于診斷為hvKP肝膿腫的患者，應(yīng)該常規(guī)行眼科檢查，以明確有無(wú)遷徙性眼部感染。對(duì)于眼內(nèi)炎的治療，應(yīng)首選玻璃體內(nèi)注射或全身應(yīng)用萬(wàn)古霉素、頭孢他啶等對(duì)于玻璃體穿透性好的抗生素，對(duì)頭孢菌素過(guò)敏者，可選用慶大霉素、阿米卡星等藥物替代[59-60]。

7 細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀及抗菌藥物治療

7.1 細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀

hvKP雖然毒力強(qiáng)，除了對(duì)氨芐西林天然耐藥，對(duì)多種抗生素是敏感的，這種現(xiàn)象可能是因?yàn)槠浜茈y獲得耐藥相關(guān)的質(zhì)粒，或者耐藥基因與毒力基因的不兼容性有關(guān)，而從肝膿腫分離出的K1型相比其他型別耐藥率更低[3，61]。近年來(lái)，產(chǎn)ESBL的hvKP逐漸被報(bào)道，檢出率為10.42%～17.9%[28，62]，遠(yuǎn)低于cKP。Zhang等[23]分析11例產(chǎn)ESBL的hvKP菌株，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、全身糖皮質(zhì)激素治療病史、多種抗生素聯(lián)合治療的患者更容易檢出產(chǎn)ESBL的hvKP。由此可見(jiàn)，免疫功能低下是出現(xiàn)hvKP耐藥菌株感染的重要因素。Li等[13]發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，hvKP對(duì)抗生素的耐藥率有上升趨勢(shì)。碳青霉烯類(lèi)抗生素作為治療產(chǎn)ESBL及多重耐藥肺炎克雷伯菌感染的首選藥物受到關(guān)注，但隨著近年來(lái)臨床上對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)用的增加，耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）已出現(xiàn)全球性的播散，目前我國(guó)的耐碳青霉烯類(lèi)hvKP菌株檢出率為1.1%～3.6%，對(duì)目前臨床感染的治療造成了極大的威脅[23，28-29，63]。

7.2 抗菌藥物治療

根據(jù)《熱病》[60]、美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染診治指南[64]建議，輕中癥感染多選用第三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢哌酮等）、哌拉西林-他唑巴坦或氟喹諾酮類(lèi)治療，而重癥患者可直接選用碳青霉烯類(lèi)治療。對(duì)于產(chǎn)ESBL的菌株，臨床上通常用碳青霉烯類(lèi)抗生素治療，因其能夠不受這些耐藥機(jī)制的影響[65]。而對(duì)于耐碳青霉烯類(lèi)的菌株，替加環(huán)素是目前臨床治療有效藥物之一[66-67]。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，在持續(xù)的靜脈應(yīng)用抗菌藥物后，對(duì)于體溫控制正?；蛘哐Ｒ?guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常的肝膿腫患者，可序貫為口服抗生素治療[68]，這樣不僅明顯縮短住院時(shí)間，也減少患者醫(yī)療費(fèi)用。目前對(duì)于抗菌藥物治療的總療程，指南并沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定，但比較被認(rèn)可的總療程應(yīng)持續(xù)4～6周[68-70]。

8 肝膿腫穿刺引流

適當(dāng)?shù)目咕委熉?lián)合經(jīng)皮肝膿腫穿刺引流可提高患者生存率[71]。穿刺治療具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、易耐受等優(yōu)勢(shì)，目前已成為肝膿腫治療的主要方式[72-74]。但穿刺治療僅適用于膿腫液化好、部位適合穿刺的患者[75]。對(duì)于直徑＜5 cm的單個(gè)膿腫，可選用經(jīng)皮穿刺抽吸術(shù)或穿刺置管引流術(shù)，但如果經(jīng)皮穿刺抽吸時(shí)沒(méi)有留置引流管，多達(dá)一半的患者可能需要進(jìn)行重復(fù)的穿刺抽吸治療[72，76-78]。而對(duì)于直徑＞5 cm的單個(gè)膿腫者，置管引流則優(yōu)于穿刺抽吸[78]。但也有研究表明，對(duì)于肝膿腫直徑＞5 cm的患者，對(duì)比經(jīng)皮穿刺引流和外科手術(shù)引流兩種治療手段，在治療成功率、二次手術(shù)次數(shù)、恢復(fù)至正常體溫時(shí)間方面，外科手術(shù)均優(yōu)于經(jīng)皮引流[79]。Lo等[80]研究表明，對(duì)于年齡＞55歲患者應(yīng)盡早考慮膿腫穿刺引流。而且穿刺引流時(shí)需注意hvKP的高黏特性可能會(huì)導(dǎo)致引流管的阻塞，另外高血壓或總膽紅素升高，會(huì)增加經(jīng)皮穿刺引流治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)應(yīng)根據(jù)病灶位置和大小以及患者一般情況慎重選擇穿刺引流治療[80]。

9 小結(jié)

雖然當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)hvKP的耐藥率沒(méi)有cKP嚴(yán)重，但hvKP可導(dǎo)致健康青壯年發(fā)生社區(qū)獲得性感染，更易發(fā)生遷徙性感染。而且研究提示85%以上的hvKP肝膿腫合并眼內(nèi)炎可發(fā)生終生視力受損[14]。盡管現(xiàn)在醫(yī)療技術(shù)已經(jīng)有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但hvKP肝膿腫出現(xiàn)多種并發(fā)癥時(shí)，預(yù)后通常不佳，需引起臨床醫(yī)師的高度重視。目前對(duì)hvKP的了解有限，且檢測(cè)手段又具有局限性。所以進(jìn)一步明確高毒力KPLA致病機(jī)制，研究更加靈敏特異的檢測(cè)方法，有助于提高臨床的病原學(xué)診斷。