規(guī)范化臨床試驗模式在腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生臨床教學中的應用

李沂澤 孔勝男 王筱雯 張 瓊 博 倫 張紅梅

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院腫瘤科，陜西西安 710032

為滿足國家發(fā)展對高層次應用型專業(yè)人才的需要，國家教育部于2009 年開始擴大范圍招收以應屆本科畢業(yè)生為主的全日制（醫(yī)學）碩士專業(yè)學位研究生[1]，至今已十年。開展專業(yè)學位醫(yī)學碩士研究生教育，在國家經濟社會建設、研究生教育體制改革及研究生個人發(fā)展層面均有重要意義?？哲娷娽t(yī)大學是國內較早開設臨床腫瘤學課程的醫(yī)學院校之一，多年來積極探索、嘗試新型專業(yè)學位碩士研究生培養(yǎng)模式，進行課程教學改革。近年來，在腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生培養(yǎng)過程中，引入了以規(guī)范化藥物臨床研究為牽引的新型教學模式，走出了以往醫(yī)學專業(yè)學位碩士研究生培養(yǎng)過程中臨床工作與課題研究時間分配沖突的困境，不僅夯實了研究生臨床診療工作的基本技能，還為其臨床科研工作能力的提升提供了良好的平臺。

1 應用規(guī)范化臨床試驗教學模式的必要性

中國國家藥品監(jiān)督管理總局的《藥品臨床試驗質量管理規(guī)范》（good clinical practice，GCP）對臨床試驗的定義是：“臨床試驗，指任何在人體（患者或健康志愿者）進行藥品的系統性研究，以證實或揭示試驗用藥物的作用、不良反應及（或）試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性?！币豁椗R床試驗的完整周期包括試驗方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析、總結和報告[2]。整個過程需要多個學科參與，包括臨床醫(yī)學、檢驗、倫理學、信息技術、法律、管理和醫(yī)學統計學等[3]，多方面人員包括申辦方、研究者、受試者、臨床協調員（clinical research coordinator，CRC）[4]、臨床研究助理（clinical research associate，CRA）[5]、倫理人員、統計學家、項目管理人員等。

我國的藥物研發(fā)起步晚，整體研究水平與發(fā)達國家相比一直存在較大差距，臨床研究結果在國際上認可度不高。再加上我國人口眾多、醫(yī)療資源緊缺、新藥國內審批上市速度較慢，國內患者對新藥的可及度遠不及國外患者。近年來，隨著國家支持力度的增加、藥企創(chuàng)新研發(fā)能力的增強、臨床科研團隊的不懈努力，我國在藥物臨床試驗領域取得了顯著發(fā)展，無論臨床研究設計水平，還是研究理念都積極向國際先進水平靠攏。

腫瘤的治療需要藥物和技術的不斷創(chuàng)新，在目前所有藥物臨床試驗中，抗腫瘤藥物相關臨床試驗占比最多，尤其是分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑藥物等。這些新型藥物和技術在應用于臨床之前，都需要進行高質量的臨床研究來驗證其安全性和有效性[6]?？鼓[瘤藥物的臨床試驗在受試者選擇、試驗方案設計、倫理、療效與安全性評價等方面具有一定的特殊性和標準化流程[7]，對臨床試驗的各個環(huán)節(jié)、各方參與人員都有著更高的標準和更嚴的要求。

研究者團隊作為藥物臨床試驗的主體，其臨床科研素質直接關系到臨床試驗的質量[8]。腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生在今后的學習工作中參與臨床試驗工作的概率非常大，其教學目標在于培養(yǎng)理論聯系實際、科研與臨床并重的高素質腫瘤?？迫瞬?，以加強腫瘤防治力量、適應社會需求[9-10]。目前，針對醫(yī)學專業(yè)學位研究生，國內廣泛展開了住院醫(yī)師規(guī)范化培訓和臨床醫(yī)學專業(yè)學位研究生“雙軌合一”的教育模式[11]，但各院校培養(yǎng)側重點不同，差異較大，沒有統一的考核標準。專業(yè)學位碩士研究生的培養(yǎng)既不同于住院醫(yī)師規(guī)范化培訓，也不同于學術型碩士研究生培養(yǎng)，除需學習臨床知識技能，更需培養(yǎng)其臨床科研思維及能力。但就目前現狀而言，專業(yè)學位碩士研究生培養(yǎng)過程中，科研思維薄弱、創(chuàng)新性和獨立性不強、帶教不規(guī)范、如何與住院醫(yī)師規(guī)范化培訓更好的銜接等問題都較為常見[12-13]。針對腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生，在常規(guī)教學模式基礎上開展規(guī)范化臨床試驗教學模式，使其盡早參加臨床試驗相關學習，參與臨床試驗相關工作，與專業(yè)學位碩士研究生的培養(yǎng)目標不謀而合，既可以突破傳統碩士培養(yǎng)過程中“重科研、輕臨床”的弊端，也可以避免將專業(yè)學位碩士培養(yǎng)簡單等同于“住院醫(yī)師規(guī)范化培訓”的錯誤認識，防止走向“重臨床、輕科研”的另一極端。更重要的是，可以為我國藥物臨床試驗進行人才儲備，保證我國藥物研發(fā)事業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

2 規(guī)范化臨床試驗教學模式的具體實施

空軍軍醫(yī)大學腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生的大體培養(yǎng)框架采用第1 學期白天參加臨床實踐，晚上及周末進行課堂理論知識學習，從第2 學期開始進行臨床課題研究并繼續(xù)臨床實踐，第3 學年進行畢業(yè)答辯。經過幾年的探索實踐，我們發(fā)現在研究生臨床實踐期間，在常規(guī)的教學模式如講授式教學方法（lecture-based learning，LBL）、以問題為基礎的教學法（problem-based learning，PBL）、案例教學法（case-based learning，CBL）等基礎上，加強其參加藥物臨床試驗質量管理規(guī)范培訓、參與藥物臨床試驗研究方案的設計、組織實施、記錄、分析、總結和報告等過程的學習，可以在積累豐富臨床經驗的同時提高其臨床科研能力。下文主要介紹以藥物臨床試驗為牽引的教學模式，其他常規(guī)教學模式不再贅述。

2.1 初始階段——引導研究生在臨床工作中自學，掌握臨床科研的基本技能

2.1.1 專題講座 入科后舉辦專題講座，請通過GCP培訓的經驗豐富的教員對研究生進行臨床試驗相關知識的講授，包括各期臨床試驗意義、抗腫瘤藥物臨床試驗與其它臨床試驗的異同、抗腫瘤藥物臨床試驗設計原則、實施流程、倫理原則、不良事件上報程序及相應處理、受試者管理、病例報告表（case report form，CRF）填寫方法、數據錄入等，使研究生對抗腫瘤藥物臨床試驗及受試者管理有一個整體的初步認識。

2.1.2 專人帶教 由通過GCP 培訓的教員帶教，結合本科正在進行的臨床試驗，選擇不同期別、不同瘤種的具有代表性的臨床試驗進行教學。引導研究生學習該瘤種目前的標準診療方案、國內外研究進展、治療困境、研究空白等，從而了解該項臨床試驗立項的目的所在。鼓勵研究生參加臨床試驗方案討論會、啟動培訓會等，學習如何設計臨床試驗解決臨床問題。要求研究生盡可能地參與受試者篩選入組、知情同意、具體治療方案實施、常規(guī)隨訪、藥物不良反應監(jiān)測、不良反應上報及處理、病例報告表填寫、數據錄入等過程，這樣會接觸到很多經過反復論證、設計嚴謹的試驗方案，耳濡目染下就掌握了臨床試驗的基本研究流程和操作規(guī)范[14]。此階段的教學重點首先在于使研究生掌握腫瘤科臨床診療工作要領以及最大程度地參與臨床試驗的各個環(huán)節(jié)，其次學習臨床試驗設計的整體思路。與此同時，引導研究生積累典型臨床病例、發(fā)現問題，為后期臨床研究課題設計積累素材。

2.1.3 研究者手冊的應用 研究者手冊可為此階段研究生自學提供很好的幫助。以A 藥治療晚期胃癌Ⅲ期臨床試驗為例，研究者手冊可提供：①A 藥的物理、化學、藥學性能的簡要介紹，使研究生對該藥的作用機制有初步認識。②A 藥的臨床前研究結果，包括藥物代謝動物實驗、藥效臨床前研究、毒性動物實驗研究結果等，使研究生對該藥的藥代動力學、抗腫瘤作用的細胞動物實驗、短期和長期毒性以及毒性靶向性均有進一步認識。③A 藥的臨床研究結果。Ⅰ期臨床試驗結果：A 藥在人體內的安全性、藥代動力學、生物利用度等研究結果；Ⅱ期臨床試驗結果：A 藥對目標適應證患者的治療作用和安全性，使研究生對該試驗的研究設計和制訂給藥方案的依據有一定的認識。④A 藥的使用信息，包括制劑規(guī)格、給藥方法、推薦劑量、儲存條件。⑤A 藥的不良反應分類、分級及處理，該部分知識學習對研究生管理臨床試驗受試者以及普通患者都非常實用。⑥A 藥同類產品的國內外研究資料摘要?？傮w來講，研究者手冊對研究藥物給出了簡明扼要的從基礎實驗到臨床試驗的相關信息，通過同類藥物的橫向對比學習，可以快速掌握同類藥物在理化性質、作用機制、適應證、禁忌證、不良反應等方面的異同，通過縱向深入拓展學習，可為后續(xù)參與臨床試驗的設計、實施、分析、報告等環(huán)節(jié)奠定扎實基礎。我們鼓勵研究生根據研究者手冊中給出的要點，結合網絡資源，包括下載相關試驗已發(fā)表論文、登錄美國臨床試驗數據庫以及中國臨床試驗注冊中心等網站進行學習，并可組成學習討論小組，每1～2 周由研究生輪流匯報學習情況，包括參與臨床試驗工作所學所得、積累的典型病例、臨床工作中發(fā)現的問題等，導師可逐步引導研究生提出科學問題、尋找解決問題的方法以及進行畢業(yè)論文選題、試驗方案設計等。

2.2 后期階段——引導研究生進行畢業(yè)課題的設計、實施，注重臨床科研思維能力的提升

經過初始階段的鍛煉，研究生對腫瘤科日常診療工作以及小到臨床試驗的每個環(huán)節(jié)，大至臨床試驗的整體設計都有了切身體會。后期階段除對受試者及其他患者的常規(guī)管理工作，最主要的就是引導研究生進行畢業(yè)課題的設計、實施，注重其臨床科研思維能力的提升。此階段建議加強研究生參加臨床試驗方案討論會、啟動培訓會、中期匯報、結題會議等環(huán)節(jié)的學習。討論小組的匯報更不可或缺，此階段匯報的重點轉為自身課題方案設計、具體實施情況、試驗數據統計、畢業(yè)論文撰寫等，做到研究生及時匯報、導師及時把關，避免上述過程中出現偏差時研究生意識不到、導師不知情。

3 規(guī)范化臨床試驗教學模式的應用效果

3.1 “學”的促進作用

3.1.1 臨床方面 由于腫瘤患者以及抗腫瘤藥物自身的特殊性，使抗腫瘤藥物的臨床試驗更加復雜，對于受試者的管理有很多特殊要求[15]。相較于普通腫瘤患者地管理，參與抗腫瘤藥物臨床試驗受試者的管理能使研究生得到更加系統、規(guī)范、全面、嚴格的?？婆R床培訓。在這個過程中，不僅是對其問診查體、綜合分析檢查結果、給出診療意見、認知疾病之間相互關系[16]等常規(guī)臨床實踐能力的培養(yǎng)，更鍛煉其有原則、有計劃地管理患者、處理突發(fā)狀況的能力，同時對倫理原則、合理用藥原則、及時上報不良事件等方面有更進一步的體會。臨床實踐能力的培養(yǎng)，不在于管理患者的數量，而在于將每位患者管精、管細，勤于思考，舉一反三。對于任何一位腫瘤患者，從接診之初的病史、查體、輔助檢查結果等相關病例資料的收集，到綜合評估制訂治療方案，對研究生來說都是一個學習-實踐-再學習的不斷積累的過程。參與受試者篩選入組的工作，不光是對臨床試驗入組標準、排除標準的字面認識，更要求研究生不僅要熟悉患者當前的治療情況，更要知曉針對該種腫瘤目前美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）等指南給出的治療推薦是什么，證據等級如何，患者有無治療禁忌等，使研究生能養(yǎng)成及時跟進臨床新進展的習慣。在腫瘤治療理念和手段飛速發(fā)展的時代，這種“活到老、學到老”的習慣必不可少。對臨床試驗受試者的管理，不僅包括具體治療方案的實施，還包括藥物不良反應的監(jiān)測、對癥處理、院外隨訪等，可以培養(yǎng)研究生嚴謹的工作作風，更是對其醫(yī)患溝通能力、處理臨床問題的綜合素質的提升，并且參與CRF 的填寫、數據錄入等工作，可使其養(yǎng)成積累臨床資料的習慣，為其進行自身課題研究乃至今后的臨床科研工作打下扎實的基礎。

3.1.2 科研方面 科學研究是醫(yī)學不斷發(fā)展的基礎[17]，是專業(yè)學位碩士研究生學習階段不可或缺的關鍵環(huán)節(jié)，也是其必須具備的基本素養(yǎng)[18]。對腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生的培養(yǎng)并不能簡單的等同為住院醫(yī)師規(guī)范化培訓，在科研方面也不能等同為學術型碩士研究生培養(yǎng)，而更多的是要重視與臨床實踐相結合的臨床科研能力的培養(yǎng)[19]。但專業(yè)學位碩士研究生學習任務重、時間緊，如何安排好臨床實踐工作和自身課題研究、學位論文撰寫是目前培養(yǎng)過程中存在的最主要的問題。參與抗腫瘤藥物臨床試驗受試者管理工作可成為解決這一矛盾的有利方法。參與臨床試驗及受試者的管理不但涵蓋了對腫瘤患者的日常管理工作，還包含了對研究生進行臨床科研的基本素質、良好習慣的培養(yǎng)，鍛煉其提出醫(yī)學問題并能設計研究方案探討、解決問題的能力，為其臨床科研思維及能力的提升提供了良好的平臺，并增強了其在參與臨床試驗工作中的倫理準則意識、法律意識，為其進行畢業(yè)課題設計以及今后的臨床科研工作提供了指引和幫助。

3.2 “教”的促進作用

專業(yè)學位碩士研究生教育在培養(yǎng)目標、理念、模式方面有自身的特點，與學術型碩士研究生的培養(yǎng)有很大差別。導師對專業(yè)學位碩士研究生教育的科學定位、對其教育規(guī)律的準確把握都將關系到研究生培養(yǎng)的質量[20]。所以專業(yè)學位碩士研究生教育不光是對研究生自身素質的高要求，更是對導師教學素質的高要求。目前導師將專業(yè)學位碩士研究生簡單地等同于住院醫(yī)師或者學術型碩士研究生培養(yǎng)的情況仍然存在。事實上，研究生參與抗腫瘤藥物臨床試驗受試者管理，不僅對研究生的學習很有幫助，而且對導師的教學工作也有很好的促進作用，有利于導師將臨床教學和科研教學融為一體，既節(jié)省了時間，更重要的是培養(yǎng)了研究生從臨床中發(fā)現問題、查閱文獻、提出研究課題、解決問題的能力，鍛煉了研究生的臨床科研思維能力。

3.3 對提高藥物臨床試驗質量的促進作用

質量是藥物臨床試驗的核心與靈魂[21]。提高我國藥物臨床試驗質量，縮小與發(fā)達國家之間的差距，對促進我國藥物研發(fā)、造?；颊叻浅１匾?。研究者團隊是藥物臨床試驗的主體，其臨床科研素質是保證臨床試驗順利完成的最基本也是最重要的條件之一。研究生在今后的學習工作中參與臨床試驗工作的概率非常大，鼓勵其盡早參加臨床試驗相關學習，思想上高度重視藥物臨床試驗，加深對GCP 知識的理解，熟悉臨床試驗實施流程等，不光是對其自身素質的提高，更是為我國藥物臨床試驗的可持續(xù)發(fā)展進行人才儲備。

4 結語

提高腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生教育質量任重而道遠，主動適應社會需求變化，積極合理地調整研究生培養(yǎng)目標和培養(yǎng)模式，才能不斷提高人才培養(yǎng)的適應性和競爭力，推進腫瘤學專業(yè)學位碩士研究生教育的規(guī)范化發(fā)展，促進教育質量不斷提高。